用于预测非肌层浸润膀胱癌肿瘤切除术后复发的列线图模型

孙健瑄，安晔，徐梦瑶，刘晨茜，徐金洲，王少刚

（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，武汉 430030）

膀胱癌（bladder cancer，BCa）是世界范围第十大常见的、也是泌尿系第二大常见的恶性肿瘤。据估计，在2020 年有接近573 000 名新发BCa 患者和213 000 名因膀胱癌死亡的病例［1］。根据肿瘤在膀胱壁的浸润深度，BCa 可以被分为非肌层浸润膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润膀胱癌（muscle -invasive bladder cancer MIBC）。肿瘤切除术后进行膀胱内灌注仍然是中高危NMIBC 的标准治疗。但即使进行规律的卡介苗灌注，部分患者仍然会面临复发及进展风险。一旦进展为MIBC，患者将不得不接受膀胱根治术，术后生活质量会受到严重影响。因此，早期预测膀胱癌的复发及进展十分有必要。近年来，许多不同的预测模型被开发用于预测NMIBC 术后的复发风险［2-4］，但是受限于患者多样性及对新型治疗方法等因素的缺失，构建的模型在临床实践中都有不足。近些年越来越多的泌尿外科医师将铥激光膀胱肿瘤切除术（Thulium laser resection of bladder tumor，TmLRBT）作为传统经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）的可替代方案。尽管以往大部分研究显示接受TmLRBT 和接受TURBT 的患者预后之间没有显著的差异，但有一项研究表明接受TmLRBT 的患者较接受TURBT 的患者有更低的复发风险［5］。已经得到证实的是，相较于TURBT，接受TmLRBT 的患者短期术后并发症发生率更低［6-7］。因此，本研究回顾性收集了90 名接受了TURBT 或TmLRBT 并进行了膀胱内卡介苗灌注的中高危NMIBC 患者，探讨影响复发的风险因素，并建立了列线图预测模型。

1 对象与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2018 年8 月至2019 年12 月华中科技大学同济医学院附属同济医院诊断为中危或高危非肌层浸润膀胱癌并接受TmLRBT 或TRBT 的NMIBC 患者90 例，其中男72 例，女18 例；中位年龄63.5 岁；接受TmLRBT 37 例，接受TURBT 53 例；有既往膀胱肿瘤病史的75 例；有闭孔神经反射的8例；有膀胱穿孔的3 例；有血尿的42 例；单发肿瘤45例；侧壁膀胱肿瘤63例；Tis期5例，Ta期36例，T1期49 例；PUNLMP 2 例，低级别19 例，高级别69 例；中等风险18 例，高风险72 例；中位肿瘤数量1.50（1.00～2.75）个；中位膀胱灌注时间25.00（5.00～30.00）h；中位导尿时间2.00（2.00～3.00）d；住院时间都是3 d；中位卡介苗灌注次数19.00（18.00，25.00）次；肿瘤进展10 例。所有接受TURBT 或TmLRBT的患者都被清晰告知这两种手术的优点和缺点，根据膀胱肿瘤复发情况分为复发组和无复发组两组，手术由经验丰富的泌尿科医生进行。一旦术后出现肉眼血尿，将维持4 h 膀胱冲洗，直到没有出血迹象。术后24 h 内首次进行30 mg 吉西他滨膀胱内灌注。两周后进行规范化的卡介苗灌注。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准（1）经病理诊断为NMIBC；（2）接受TmLRBT 或者TURBT；（3）经欧洲泌尿外科风险分层为中危或高危NMIBC；（4）接受规范化的膀胱内卡介苗灌注；（5）与完整的随访与临床数据。

1.2.2排除标准（1）在诊断为膀胱癌之前有其他肿瘤病史；（2）MIBC 或转移性膀胱癌；（3）因为不可耐受或其他原因不能接受卡介苗灌注治疗；（4）缺乏临床数据。

1.3 统计学分析

所有的数据采用R 软件版本4.1.1 完成。符合正态分布的数据采用表示，两组间的比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料通过Mann-WhitneyU检验；计数资料通过χ2检验或Fisher 精确检验，以率表示。将以上我们记录的因素纳入单变量logistic 回归分析，将得到的与复发相关的预后因素纳入多变量logistic 回归分析，P<0.1 认为具有统计学意义。将筛选得到的独立预后因素可视化为列线图。采用C指数、受试者工作（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析来评估列线图模型的预测精度［8］。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

患者一般资料见表1，其中22（24%）人经历了术后的复发，37人（41%）接受了TmLRBT，15名患者有既往膀胱肿瘤病史（17%），72 名患者被诊断为高危NMIBC（80%）。复发组与无复发组两组之间的大多数临床特征的差异无统计学意义。但我们发现既往膀胱肿瘤史（P=0.008）和肿瘤分期（P=0.037）在两组间存在差异。值得注意的是，两组之间的手术方式（TURBT vs TmLRBT）具有一个临界的P值（P=0.05）。我们采用单变量logistic 回归显示手术

表1 术后复发患者与无复发患者基本资料

方式、既往膀胱肿瘤病史和膀胱内卡介苗灌注次数三个变量有统计学意义，见表2。多因素logistic 回归分析结果显示手术方式（TURBT vs TmLRBT）（OR=6.87，95%CI：1.50-31.34）；既往膀胱肿瘤病史（OR=14.74，95%CI：2.81-77.23）；膀胱内卡介苗灌注次数（OR=0.27，95%CI：0.12-0.56）这三个因素是患者复发的独立预测因素，见表3。

表2 NMIBC患者术后复发预测因素的单变量logistic回归分析

表3 NMIBC患者术后复发预测因素的多变量logistic回归分析

根据这三个因素构建的用于预测NMIBC 患者术后复发风险的列线图见于图1。该列线图的C 指数为0.947，ROC曲线显示我们的预测模型的曲线下面积（AUC）为0.861，要远远大于手术方式（0.622），膀胱内BCG 灌注次数（0.747）和既往膀胱肿瘤史（0.63）（图2A）；采用1000 次抽样绘制校准曲线（图2B），可见校准曲线与理想曲线良好贴合，这些结果表明我们构建的预测模型有非常出色的预测精度。最后我们采用决策曲线分析来进一步分析该列线图在临床应用中的价值，可以看到在风险阈值为0.0～0.58，0.76～0.96 时，用该模型进行临床预测时，净获益大于完全不治疗、治疗全部与其他三个模型预测后的临床决策（图2C）。

图1 预测非肌层浸润膀胱癌术后复发概率的列线图

图2 对预测模型预测能力的验证

3 讨论

传统TURBT 是由一个电切环完成的手术，在过去几十年间一直在被泌尿外科医生应用和评估，也是目前最常用于NMIBC 的手术方式。不过，TURBT却存在着许多的不足，例如对标本的热灼伤效应，较低的膀胱逼尿肌检出率，肿瘤细胞的扩散和再植入等，这些不足被认为会影响肿瘤的分期并且可能导致NMIBC 的复发和进展［9-10］。作为TURBT 的替代手术之一，膀胱肿瘤完整切除术（en-bloc resection of bladder tumor，ERBT）在近年来收获了越来越多的泌尿外科专家的兴趣和关注。尽管ERBT 有潜力最小化术中游离的肿瘤细胞并且减少肿瘤细胞的扩散，但一些前瞻性的随机试验并没有发现接受ERBT的患者和接受TURBT的患者间存在明显的预后差异［11-12］。不过，ERBT被证实可以减少围术期并发症的发生率，包括膀胱穿孔和闭孔神经反射［13］。TmLRBT 是最常用过的ERBT 之一。相较于其他激光ERBT，例如钬激光和磷酸钛钾激光ERBT，TmLRBT 展现了许多优势：最低的组织穿透深度，很窄的的接口线以及出色的止血能力［10］。

尽管ERBT 共识声明指出在ERBT 后接受膀胱呢卡介苗灌注是安全的［13］，但之前对比TURBT 和TmLRBT 手术对NMIBC 患者预后差异的研究中，患者接受的膀胱内灌注都是化疗药物而不是卡介苗。本研究纳入的90 名患者都是接受过膀胱内卡价苗的灌注以此来探究卡介苗治疗下两种手术对复发的影响。我们发现与TURBT 相比，TmLRBT 与更低的复发风险相关。这与之前研究的结果有所不同，我们认为这种不同是由于卡介苗的灌注带来的。许多研究已经证实肿瘤切除后接受卡介苗灌注的患者比接受化疗药物灌注的患者有更好的预后［14］。卡介苗的灌注可能会增强TmLRBT 的治疗效果，二者联合应用降低了NMIBC 的复发风险。因此我们认为，对于中危和高危的NMIBC 患者来说，接受TmLRBT 和规范化的膀胱内卡介苗灌注将会带来巨大的益处。

值得注意的是，之前的两个著名的预测模型，EORTC 和CUETO 评分系统，都包含了既往复发状态作为预测NMIBC 复发和进展的预后因子［2，15］。我们发现既往膀胱肿瘤史是预测NMIBC 复发的独立预测因素，有既往膀胱肿瘤病史的患者与更高的复发风险相关。我们的研究突出了这些曾患膀胱肿瘤患者的临床状态，建议对这些患者进行严格的肿瘤监测和更多的临床护理。Shen 等［16］报告了初次复发患者反复复发的危险因素。在他们的研究中，灌注时间（多西他赛）、肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤数量、既往复发时间与反复复发相关。

由于卡介苗的毒性，并不是所有患者都可以耐受整个规范化卡介苗灌注的流程。因此，在过去几十年间，人们为降低膀胱内卡介苗灌注给身体带来的负面影响采取过许多尝试。之前的一个临床试验指出减剂量卡介苗（1/3）灌注和全剂量灌注不存在明显的毒副作用差异，但存在明显的肿瘤控制差异，即全剂量3 年灌注显著减少了高风险NMIBC 的复发，而不是减少剂量［17］。目前普遍认为，卡介苗灌注通过免疫相应来发挥抗肿瘤作用［18］，之前一项动物研究指出，较少次数的卡介苗灌注就足以诱发充分的免疫应答［19］。然而，一项临床试验阐明，当考虑首次复发时间时，减少频率的卡介苗灌注要远远差于标准频率的卡介苗灌注［20］。在我们的研究中，我们发现更多次数的膀胱内卡介苗灌注与更低的复发风险相关。这些结果表明，标准剂量与次数（频率）的卡介苗灌注仍然是中危和高危NMIBC 患者术后的最佳选择。

本研究也存在一些局限性：首先，样本量较小、回顾性研究可能存在选择偏倚，且纳入的患者多为高病理等级的NMIBC。第二，TmLRBT 多在肿瘤体积较小时被选择使用，尽管肿瘤大小并不是一项独立的预测因素，但这也会带来偏倚。第三，直到近些年卡介苗才被广泛用于膀胱癌的治疗，因此对于那些有既往膀胱肿瘤史的患者，其中大部分都接受过维持的膀胱内化疗药物灌注。最后，所有的病例都来自于单一的机构，缺乏外部验证。

综上所述，手术方式、既往膀胱肿瘤和卡介苗治疗次数是中高风险NMIBC 患者肿瘤复发的独立预测因素。我们建立了一个新的列线图来预测术后复发，发现接受TmLRBT的患者，没有膀胱肿瘤病史，并且有更多次数的卡介苗灌注的患者与更低的复发风险相关。应用该列线图模型有助于泌尿外科医生进行临床决策并规划最佳治疗方案。