真假针对偏头痛患者脑功能活动影响的Meta分析*

陈秋怡，刘璐，杨鑫，李彬

（首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，北京 100010）

偏头痛是一种临床常见的神经-血管功能障碍性疾病，多表现为发作性、搏动性的剧烈头痛，可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等症状[1]。研究显示，全球偏头痛的发病率高达14.4%，2017年全球疾病负担研究（GBD）报告了疾病导致失能所致生命年损失的排名，全球范围内偏头痛排名第2 位[2]。无先兆偏头痛是最常见的偏头痛类型，其发生率约占偏头痛总发生率的80%[3]。无先兆偏头痛因发病率高、易反复发作严重影响患者身心健康。随着大量临床研究的开展，针刺治疗无先兆偏头痛的疗效和安全性已经得到了国内外的广泛认同[4]，但针刺对无先兆偏头痛的镇痛机制研究尚不明确，此外，相较于假针，真针的优效性仍存在广泛争议[5]。

近年来，有关针刺治疗偏头痛的影像学研究数量逐渐增多，Meta 分析可以通过整合不同研究结果得出普遍性结论。反映自发性脑活动的功能性磁共振成像（fMRI）技术能良好地反映不同针刺影响的中枢效应，fMRI 常用的观察指标包括低频振幅（ALFF）、局部一致性（ReHo）及功能连接（FC）等，ALFF 和ReHo 是测量局部脑区神经活动的两种重要方法，FC 反映了脑区之间的功能连接情况。以上指标具有可靠的重复性和较明确的神经生物学意义，可阐明针刺治疗偏头痛的中枢机制，是本次研究聚焦的结局指标[6-7]。

体素Meta 分析是专门对影像学研究数据进行统计学分析的方法，结果更为客观、科学。本研究较为全面地收集了针刺治疗无先兆偏头痛的fMRI 研究，通过体素Meta 分析明确真针与假针对无先兆偏头痛患者脑区活动影响的差别，通过影像学研究为真针治疗无先兆偏头痛提供机制证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机全面检索PubMed、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）和维普期刊资源整合服务平台（VIP），时间范围从各数据库建库至2022年4月3日。中文关键词采用“针灸”“针”“穴位”和“fMRI”“核磁共振”“静息态功能磁共振成像”“功能连接”“FC”“ROI”“局部一致性”“ReHo”“低频振幅”“ALFF”“独立成分分析”“ICA”“神经影像学”“脑”分别与“偏头痛”进行检索；英文为“Acupuncture”或“Needle”或“Acupoint”与“fMRI”或“Magnetic resonance imaging”或“FC”或“ROI”或“ReHo”或“ALFF”或“ICA”或“Neuroimaging”或“Brain”和“migraine”。根据以上检索方法，手工检索并筛选针刺治疗偏头痛的临床研究及治疗机制的原创文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 1） 研究类型：随机对照试验（RCT）、非RCT、观察性研究，限中、英文。2）研究对象：符合国际头痛学会无先兆偏头痛诊断分类标准的患者。3）干预措施：两组均采用手动针刺治疗4 周。4）结局指标：基于血氧水平依赖（BOLD）技术的fMRI 研究，结局指标包含ALFF、ReHo、FC 的结果。

1.2.2 排除标准 1）综述研究、会议摘要、评论、个案报道、Meta 分析、动物实验或重复研究。2）未进行全脑功能影像数据分析。3）无法读取相关脑区定位的三维坐标（MIN 或Talairach）数值。4）未报道与坐标点相应的统计量（如t值、Z值等）。

1.3 文献筛选 由2 名研究人员独立完成，根据制定策略对不同数据库进行检索，将题录导入EndNote 软件，自动去重与手工去重相结合，获得初筛结果。对于初筛无法确定是否符合纳入标准的文献，全文阅读后进行判断。若产生分歧则进行讨论或交由第3 名研究者判别。

1.4 资料提取 采用Excel 2019 软件提取统计分析所需的具体数据，包括：1）研究的基本信息（作者、发表年份、研究类型、诊断标准、纳入及排除标准、样本量、分组情况。2）治疗方案（穴位、操作手法、留针时间、“得气”感的描述。3）脑功能影像数据提取[反映脑区定位的峰值坐标（MNI 或Talairach）和相应的统计量（t值、Z值等）]。根据分析软件要求，所有非t值的统计量均通过标记差异映射分析（SDM）在线工具换算为t值。

1.5 质量评价 使用Cochrane 评价手册[8]中的风险偏倚评估工具对纳入的RCT 文献进行方法学质量评价，包括以下7 个条目：随机方法、分配隐藏、对研究者和受试者实施盲法、研究结局评价盲法、结局数据的不完整性、选择性的结果报告和影响真实性的其他可能的偏倚风险。每篇文章由2 名研究人员单独评价，并交叉检查，如两者评论结果不一致，通过第3 名研究人员协助作出判断。

1.6 数据分析 SDM 是一种统计技术，该算法以原始研究中报道的峰值坐标和对应的统计效应量为数据源，并综合考虑了影响研究结果的其他关键因素（如样本量），是一种有效且可靠的Meta 分析技术[9]。本研究采用SDM v5.141 软件进行体素Meta分析。参数设置：预处理时Modality 设为Functional MRI or PET，Correlationtemplate 为graymatter，FWHM设为20 mm，P＜0.005，峰值Z≥1，体素大小设置为2 mm。采用Jackknife 进行敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果 初检针刺对无先兆偏头痛患者脑功能活动的相关研究，共获得文献640 篇，其中中文文献523 篇、英文文献117 篇。经阅读文题、摘要及全文后，共收录8 篇文献进行进一步评价[10-17]，纳入的样本总量为425 例。文献筛选流程见图1，文献的偏倚风险评估结果见图2。

图1 针刺治疗无先兆偏头痛的fMRI 文献筛选流程图

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入8 篇文献，其中6 篇为中文文献[10-15]，2 篇为英文文献[16-17]。在纳入的各项研究中，真针组和假针组的人口学统计学特征具有可比性。所有研究都明确说明了无先兆偏头痛的诊断、纳入和排除标准。原始研究的基本特征如下：1）全部研究均由国内研究人员完成。2）受试者为无先兆偏头痛患者。3）治疗组为真针组，对照组为假针组。4）比较真针与假针对无先兆偏头痛患者静息状态脑功能的影响。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 试验设计与分析方法 样本量在24～80 例之间，纳入文章均未提及样本量计算方法。8 项研究报告了临床结果，具体的临床观察指标包括头痛强度、头痛频率、偏头痛发作持续时间、头痛天数、焦虑和抑郁自评量表、头痛影响测试量表-6 问卷、特异性生活质量量表等。4 项[10，14，16-17]研究进行了脑功能改变和临床结果之间的相关性分析。4 项[12-15]研究使用ReHo 分析，2 项[10-11]研究使用基于种子点的分析，1 项[16]研究使用ALFF 分析，1 项[17]研究使用ICA。

2.4 体素Meta 分析 8 项研究均包含激活脑区的空间坐标，使用SDM 软件对其进行体素Meta 分析。8 项研究均报道了真针对脑功能的影响，5 项[10-14]研究报道了假针对脑功能的影响，3 项[13-15]研究对比了真针及假针对脑功能的调控作用。分别论述真针、假针治疗后较针刺前比较显著改变的共性脑区及真针组较假针组影响更为显著的区域。

2.4.1 均值分析 均值分析是体素Meta 分析的主要结果，显示了真针组和假针组之间激活脑区的加权平均差异。表2 展示了真针组影响的脑区，SDM值按从大到小顺序排列，其统计学差异的显著性递减。升高左前扣带回/旁扣带回、左小脑半球小叶、右脑岛、左额下回眶部、右侧辅助运动区、右中央前回、左角回、右角回、左颞上回的脑功能，降低小脑蚓的脑功能（P＜0.05），见图3。假针组未统计出显著改变的共性脑区。表3所示为真针组与假针组比较，显著改变的共性脑区定位于脑功能降低的右枕中回（P＜0.05），见图4。

表2 真针组影响的脑区定位

表3 真针组较假针组影响的脑区定位

图3 真针组影响的脑区分布及属性分辨

图4 真针组与假针组比较影响的脑区分布及属性分辨

2.4.2 敏感性分析 应用Jackknife 敏感性分析方法检测结果的可重复性，反映评价结果的稳健性。重复进行多次的均值分析，每次排除1 项研究，根据每次计算结果，可判断研究之间的异质性。如表4所示，第1 列为每次进行均值分析后排除的1 项研究，共进行8 次均值分析。在上述显著性脑区中，脑功能升高的左前扣带回/旁扣带回和左小脑半球小叶在所有研究中可重复（5/8），其他显著性脑区可重复性相对较低。如表3所示，右侧枕中回可高度复制。

表4 真针组Jackknife 敏感性分析结果

3 讨论

本研究是第1 个集合相关研究汇总针刺对偏头痛患者脑功能影像的大样本数据分析，结合Meta分析方法，进一步明确了真针及假针对无先兆偏头痛的中枢响应特征。真针组影响10 个脑区的功能活动，分别为左前扣带回/旁扣带回、左小脑半球小叶、小脑蚓、右脑岛、左额下回眶部、右侧辅助运动区、右中央前回、左角回、右角回和左颞上回。以上脑区在疼痛的感知、处理和调节方面发挥重要作用。前扣带回是疼痛的感知区域[18-19]，已有研究利用fMRI 技术证明针刺能够影响无先兆偏头痛患者前扣带回功能[20]，并且前扣带回的功能异常与无先兆偏头痛的疼痛持续时间呈显著相关性[21]。中央前回参与生理疼痛与心理疼痛的信息加工[22]，相关研究表明无先兆偏头痛患者中央前回ReHo 值降低，针刺干预4 周后可升高中央前回的ReHo 值[23]。角回在语义加工、记忆提取及情绪调节等方面发挥作用[24]，研究表明针刺治疗可以提升无先兆偏头痛患者的角回功能，可以缓解无先兆偏头痛的疼痛症状及情绪障碍[25]。假针治疗无先兆偏头痛尚未统计出显著改变的共性脑区，可能与纳入研究未对假针组治疗前后的脑功能进行统计分析，或该组刺激量过小不足以引起脑功能的显著变化等原因相关。真针组与假针组比较，显著改变的共性脑区为右侧枕中回。枕中回是视觉信息加工处理通路上的重要脑区[26]，无先兆偏头痛患者的畏光及伴随眼眶疼痛等临床症状与枕中回等视觉网络的异常脑功能可能相关[27]，现代研究表明无先兆偏头痛患者经针灸治疗4 周后，枕中回的ALFF 值显著降低，且该变化与头痛强度的缓解呈正相关[28]。从结果不难看出，与假针组相比，真针干预无先兆偏头痛患者能够影响更多脑区，可进一步为真针的优效性提供客观依据。以上结果还可为探索针刺治疗无先兆偏头痛的中枢机制研究提供思路。

4 局限性

本研究可为针刺影响偏头痛的中枢机制研究提供参考，但尚存在一些局限：1）本项Meta 分析存在发表偏倚，因为未发表的研究和中国尚不能查阅到的研究不包括在内，这些研究仅限于以中文或英文发表且受试者为人类的研究。2）本研究是基于汇总数据（如已发表研究的坐标值）而不是原始数据，少量小或中等效应量的结果可能会被忽略，这可能限制了结果的准确性。3）部分研究未阐明纳入被试的性别比例、年龄水平、文化程度、头痛情况等，且纳入研究的样本量、针刺选穴、治疗频率、分析方法各不相同，这些潜在的混杂因素可能会降低最终结果的可比性。4）本项Meta 分析纳入的研究使用了不同的统计阈值和多重比较校正。5）许多受试者会自行服用急性止痛药或采取止痛措施，无先兆偏头痛患者脑功能活动改变是由疾病自身引起还是由药物等原因引起尚不清楚。6）fMRI 常用的观察指标ALFF、ReHo 及FC 的确切神经生物学基础仍有待完全确定及统一。

5 启示与展望

使用SDM 进行体素Meta 分析，结果表明针刺影响无先兆偏头痛患者的脑功能活动，主要涉及扣带回、小脑、脑岛、额下回、辅助运动区、中央前回、角回、颞上回和枕中回。本研究为无先兆偏头痛患者的针刺治疗和结果评估提供了潜在的脑特异性标记，也为无先兆偏头痛发生发展的中枢机制提供了新的见解。但目前开展的以fMRI 为观察指标，应用针刺干预无先兆偏头痛患者的研究较少，未来可以开展多中心、大样本的研究，进一步证实针刺治疗无先兆偏头痛的临床疗效，同时也为针刺治疗偏头痛影响的中枢机制提供客观依据。本研究并未考虑具体针刺部位、操作手法等，这些因素可能会使结果存在异质性，建议今后在进行针刺干预无先兆偏头痛患者研究时，对针刺的经络、部位、时间、操作进行规范，便于对针刺影响无先兆偏头痛患者脑功能活动进行更加深入的Meta 分析。