分阶段中药内服辅助西医方法治疗子宫内膜异位症致不孕的研究

谢文娟,张留苗

(许昌市中心医院妇科,河南 许昌 461000)

子宫内膜异位症(endometriosis,EM)临床表现为盆腔疼痛、痛经、不孕等[1]。研究[2]表明,35%～50%盆腔疼痛或不孕症患者合并EM。EM导致不孕症的具体机制尚未阐明,普遍认为其与子宫内膜代谢、盆腔结构改变、卵巢功能异常、氧化应激等关系密切[3]。目前,西医治疗ET以腹腔镜手术结合药物治疗为主。腹腔镜手术能清除病灶,改善盆腔环境。治疗的药物中,促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist,GnRH-A)具有抑制垂体功能、降低激素水平的作用,可通过降低内膜细胞活性来达到缩小病灶的目的[4]。既往研究[5]表明,腹腔镜手术联合药物治疗对EM患者近期疗效较好,但低雌激素引起的不良反应明显。中医学认为,ET可归为“癥瘕”“不孕”等范畴,主要由于肝肾亏虚、气血不足、气机不利、血行不畅、瘀血阻滞胞宫导致不孕,瘀血是该病的主要病机,治宜补益肝肾、活血化瘀[6]。2019年1月—2022年1月,笔者观察分阶段中药内服辅助GnRH-A和腹腔镜手术治疗EM致不孕的临床疗效,总结报道如下。

1 一般资料

选取许昌市中心医院妇科就诊的EM致不孕患者126例,采用简单随机法分为治疗组和对照组。治疗组63例,年龄23～41岁,平均(32.75±4.65)岁;EM病程16～52个月,平均(34.17±8.22)月;不孕病程13～57个月,平均(35.95±11.47)月;原发性不孕25例,继发性不孕38例;EM的R-AFS分期为Ⅰ期16例,Ⅱ期29例,Ⅲ期13例,Ⅳ期5例;EM生育力指数评分为1～4分15例,5～8分43例,9～10分5例。对照组63例,年龄24～43岁,平均(33.68±4.52)岁;EM病程14～51个月,平均(32.17±9.05)月;不孕病程11～61个月,平均(36.08±12.82)月;原发性不孕29例,继发性不孕34例;EM的R-AFS分期为Ⅰ期18例,Ⅱ期25例,Ⅲ期12例,Ⅳ期8例;EM生育力指数评分为1～4分16例,5～8分44例,9～10分3例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得许昌市中心医院伦理委员会批准。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

EM的诊断按照《子宫内膜异位症中西医结合诊治指南》[7]相关标准。①临床表现为痛经、少腹不适、直肠刺激征;②妇科检查有触痛性结节,附件囊肿、粘连,可随月经变化;③病理检查提示病灶中可见子宫内膜腺体和间质。

不孕的诊断按照《妇产科学》[8]相关标准:排除男性不育因素,夫妻双方未采取避孕措施且有规律性生活12个月以上但未能妊娠。

2.2 中医辨证标准

按照《子宫内膜异位症中西医结合诊治指南》[7]中EM的诊断标准,辨证为气滞血瘀证。主症:①经前、经期小腹胀痛拒按;②经血量少不畅;③经血紫暗有块;④血块排出痛减。次症:①情志不畅;②乳房胀痛;③舌暗有瘀斑;④脉弦。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准;②未避孕情况下,未孕1年以上,且有生育要求;③无月经周期异常;④患者及家属对本研究知情同意。

3.2 排除病例标准

①配偶因素导致不孕者;②合并卵巢功能不全等卵巢障碍性疾病者;③合并其他子宫疾病者;④合并双侧输卵管梗阻者。

4 治疗方法

两组患者均于月经干净后3～5天内进行腹腔镜手术治疗。

对照组在术后第1个月经期第1 d给予GnRH-A(由北京博恩特药业有限公司生产,产品批号H20093809,3.75 mg∶2 mL)3.75 mg,皮下注射,1次/月。

治疗组在对照组治疗基础上分阶段中药内服。排卵前给予Ⅰ号方,药物组成:熟地黄30 g,当归、白芍、巴戟天各15 g,桃仁、鹿角霜、丹参、山萸肉、红花、生地黄各12 g,赤芍、牛膝、川芎、枳壳各9 g,柴胡3 g,甘草片6 g。排卵后给予Ⅱ号方,药物组成:菟丝子、当归各20 g,续断、女贞子、墨旱莲、延胡索、枳壳15 g,柴胡、巴戟天10 g,甘草片6 g。加减:气虚,加党参、黄芪各15 g;小腹坠胀、带下黄稠,加败酱草、大血藤、苍术、黄柏、薏苡仁各10 g;阳虚肢冷,加干姜6 g、肉桂3 g。1剂/d,由许昌市中心医院药房统一煎制,200 mL/袋,1袋/次,2次/d,早晚分服。

两组均治疗3个月判定疗效,在治疗结束后给予生育指导。

5 观测指标及方法

①中医症状积分:治疗前后对两组患者中医症状进行量化评估,主症每项计2分,次症每项计1分,总分12分。分数越高表明症状越严重。②治疗前后采用超声检测子宫内膜厚度、容积及血流分级。子宫内膜血流分级分为Ⅰ～Ⅲ级。Ⅰ级:子宫内膜未见血流。Ⅱ级:内膜下可见血流。Ⅲ级:内膜及内膜下均可见血流。③血清性激素水平:治疗前后采用电化学发光法检测血清促卵泡激素(folliclestimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)水平。④观察两组治疗期间不良反应。⑤自然妊娠率:采用电话、门诊复诊方式进行随访,统计两组自然妊娠率,随访时间截至2023年4月30日。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 两组治疗前后中医症状评分对比

治疗后,两组主症、次症评分均降低,且治疗组低于对照组,差异均于统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组EM致不孕患者治疗前后中医症状评分对比 分,

7.2 两组治疗前后子宫内膜厚度、容积对比

治疗后,两组子宫内膜厚度增厚,子宫内膜容积增大,且治疗组高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组EM致不孕患者治疗前后子宫内膜厚度、容积对比

7.3 两组治疗前后子宫内膜血流分级情况对比

治疗组治疗前后子宫内膜血流分级情况对比,经Ridit分析,u=3.69,P<0.01,差异有统计学意义。对照组治疗前后子宫内膜血流分级情况对比,经Ridit分析,u=4.27,P<0.01,差异有统计学意义。两组治疗后子宫内膜血流分级情况对比,经Ridit分析,u=3.15,P<0.01,差异有统计学意义。见表3。

表3 两组EM致不孕患者治疗前后子宫内膜血流分级情况对比 例

7.4 两组治疗前后血清性激素水平对比

治疗后,两组血清FSH、LH、E2水平均降低,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组EM致不孕患者治疗前后性激素水平对比

7.5 两组不良反应对比

治疗期间,两组各有1例患者出现恶心呕吐。对照组未经处理自行好转;治疗组口服中药每次减量1/3后症状消失,观察2 d后恢复原剂量再无恶心呕吐症状。

7.6 两组1年后随访自然妊娠率对比

1年后随访,两组自然妊娠率对比,经χ2检验,χ2=10.41,P<0.01,差异有统计学意义。见表5。

表5 两组EM致不孕患者1年后随访自然妊娠率对比 例

8 讨 论

中药具有提高EM患者子宫内膜容受性和卵巢功能的作用,亦能够促进术后恢复,改善妊娠结局[9-10]。鲍美如等[11]调查1 895例EM患者发现,气滞血瘀证、气虚血瘀证、肾虚血瘀证等均为EM的常见中医证型,治疗应当益气活血化瘀。本研究根据EM患者月经周期,在排卵前、后分阶段给予对应中药内服辅助治疗。Ⅰ号方用于排卵前,方中熟地黄滋阴补血,白芍补血调经,柴胡疏肝解郁,当归活血止痛,山萸肉补益肝肾,鹿角霜、巴戟天补益肾阳,桃仁、赤芍、红花、丹参祛瘀止痛,生地黄滋阴生津,牛膝祛瘀补肝肾,川芎行气止痛,柴胡、枳壳理气解郁,甘草调和诸药。诸药配伍,共奏活血化瘀止痛、补肾养血之效。Ⅱ号方用于排卵后,方中菟丝子、续断、女贞子、墨旱莲补益肝肾,延胡索活血行气止痛,柴胡疏肝解郁,当归、枳壳活血理气止痛,巴戟天温补肾阳,甘草调和诸药。诸药合用,共奏补益肝肾、行气活血之效。现代药理学研究表明,丹参中的丹参酮ⅡA能够抑制异位子宫内膜组织生长,通过下调血清E2、血管紧张素Ⅱ及其受体水平抑制EM引起的疼痛[12];川芎中的川芎嗪能够抑制血小板活化、血小板诱导的上皮间质转化、成纤维细胞分化及胶原蛋白生成来改善EM和病灶纤维化程度[13];菟丝子总黄酮能够通过调控炎症相关信号通路改善卵巢功能障碍和性激素分泌[14];当归中的β-谷甾醇能调节肠道菌群结构,并改善性激素水平[15]。本研究结果发现,相较于对照组,治疗组治疗后中医症状评分、性激素水平更低,子宫内膜厚度、容积及子宫内膜血流分级改善更明显,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),与既往研究结果[16-17]相似,表明分阶段中药内服辅助GnRH-A和腹腔镜手术治疗能够改善EM所致不孕患者的临床症状、性激素水平、子宫内膜容受性。分析其原因,腹腔镜手术治疗能够清除EM病灶,分离粘连的输卵管,改善排卵功能;GnRH-A可通过与GnRH受体竞争性结合来抑制垂体功能,降低促性腺激素的敏感性,降低型雌激素水平[18];分阶段治疗可顺应患者月经周期给予不同方药,排卵前注重活血化瘀、调补冲任,排卵后注重理气活血、补益肝肾,既能标本兼治,又能一定程度上促进术后恢复,减轻GnRH-A引起的潮热、盗汗等症状。

自然妊娠率是EM所致不孕治疗后评估疗效的重要观察指标。本研究在治疗后1年对患者进行随访,发现治疗组自然妊娠率高于对照组(P<0.01)。韩倩等[18]采用中药治疗EM所致不孕,治疗后半年患者的自然妊娠率为50%,与本研究结果相近,表明分阶段中药内服辅助治疗有利于患者自然妊娠。既往研究表明,GnRH-A联合腹腔镜手术治疗在提高EM所致不孕患者妊娠率方面具有可靠疗效[20],联合分阶段中药内服能够改善患者症状和盆腔微环境,达到标本兼治的效果,为患者自然妊娠创造了有利条件,故在提高患者妊娠率方面更有优势。本次研究中不良反应较少,表明分阶段中药内服辅助治疗安全性较高。

综上所述,分阶段中药内服辅助GnRH-A和腹腔镜手术治疗EM所致不孕有较好疗效,能改善患者临床症状、子宫内膜容受性、性激素水平,提高自然妊娠率,安全性较高。