补肾生骨方联合体外冲击波疗法治疗脾肾阳虚型股骨头坏死的研究*

葛 飞,阎晓霞,韩崇涛

(河南中医药大学第三附属医院骨病科,河南 郑州 450008)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)为骨科常见难治性疾病,具有较高发病率、致残率。研究[1-2]指出,ONFH发病机制较为复杂,可导致患者腹股沟压痛感、行动不便等,严重者可造成致残,对患者生活质量及生命健康造成严重影响。目前,临床治疗ONFH以药物治疗、髋关节置换术为主,虽可有效缓解临床症状,但存在肥胖及关节感染等禁忌证[3]。体外冲击波治疗(extracorporeal shockwave therapy,ESWT)是一种高能机械波,具有多种生物学效应,被证实有助于缺血性疾病治疗。根据ONFH发生机制,国内外学者利用ESWT的生物力学效应治疗ONFH并取得了较好的临床效果[4]。中医中药在治疗“骨蚀”(股骨头坏死)方面自古就有丰富的经验,随着时代的发展,越来越有临床可行性、科学性。何伟教授[5]指出,对ONFH患者,运用“早、挑、合”理念给予中医药治疗,无创伤,适应面广,方法简单易接受,失败后对关节置换无影响。目前,中医药联合ESWT治疗ONFH的效果正逐渐被肯定和接受。平乐郭氏正骨认为“该病病机无论气血瘀滞,还是痰湿内阻……均滞中有虚……致经络不通”,故应善用补法[6]。脾肾阳虚型是ONFH证型中既有肝肾亏虚又有气滞血瘀的证型,治疗需标本兼治[7]。补肾生骨方是河南中医药大学第三附属医院名老中医李康教授的经验方,临床用于治疗脾肾阳虚型ONFH收效较好,但其与ESWT是否具有协同效果有待验证。鉴于此,2019年3月—2021年3月,本课题组通过开展随机对照试验观察补肾生骨方联合ESWT治疗脾肾阳虚型ONFH 59例的疗效及临床运用的安全性,总结报道如下。

1 一般资料

选择河南中医药大学第三附院招募的脾肾阳虚型ONFH患者118例,采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组脾肾阳虚型ONFH患者一般资料对比

样本量计算:采用随机对照试验,以研究对象的Harris评分[8]为观测结局指标,根据相关标准及预先检查的结果,对照组Harris评分平均(72.1±15.3)分,预计治疗组Harris评分可下降15.3分,设α=0.05、把握度为80%,采用PASS软件计算得到样本量n1=n2=55例,考虑到5%的脱落率,最终至少需要研究对象116例。本研究最终纳入病例118例,符合标准。

分配隐藏:使用包含治疗信息的连续编码的不透明信封进行隐藏分组。实行治疗操作人员与数据收集分析人员相分离的原则,试验过程中数据收集分析由专门人员进行处理。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识(2016 )》[9]中ONFH的诊断标准。①主要临床表现为腹股沟、臀部的压痛、叩击痛,波及膝关节的疼痛,髋关节外展外旋时疼痛加重,行走跛行;②X线片、核磁共振成像等影像学检查提示股骨头呈低密度改变,不伴关节间隙变窄等。

2.2 中医辨证标准

按照《22个专业95个病种中医诊疗方案(2010)》[10]中ONFH的相关诊断标准,辨证为脾肾阳虚证。症见:髋部疼痛,伴腰膝酸软,畏寒怕冷,四肢不温,面色苍白;舌质淡或舌胖大、有齿痕,苔薄白,脉沉细或弱。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准;②年龄20～70岁;③国际骨循环研究协会(association research circulation osseous,ARCO)分期为Ⅰ～Ⅲ期;④情绪稳定,表达能力正常;⑤近1个月内未使用其他药物或曾经采用手术治疗;⑥自愿签署知情同意书;⑦经河南中医药大学第三附属医院伦理委员会批准。

3.2 排除病例标准

①有心、肾等脏器器质性疾病者;②严重髋关节疾病患者;③合并糖尿病,使用肾上腺皮质激素者;④智力障碍者;⑤妊娠期、哺乳期或精神异常等特殊群体;⑥依从性差,未按照研究方案用药者。

4 治疗方法

两组均给予ONFH基础治疗。恒古骨伤愈合剂(由赛灵药业科技集团股份有限公司生产,产品批号Z20025103,25 mL/瓶),每次25 mL,2 d 1次,饭后1 h口服;同时采用牵引法进行患肢制动,牵引重量每次4～7 kg(具体根据患者体质量及耐受度而定),每日2次。

对照组采用体外冲击波治疗。嘱患者取侧卧位,在肌骨超声引导下定位股骨头位置,治疗过程中注意避开周围重要神经及动、静脉血管。采用体外冲击波治疗仪(由瑞士医迈斯电子医疗系统有限公司生产,型号Swiss DolorClast Smart 20),聚焦15 mm探头,设定空气压力3.0 Bar、工作频率12 Hz、冲击次数3 000,每次治疗6 min,每间隔4 d治疗1次。

治疗组在对照组治疗基础上加服补肾生骨方,药物组成:黄芪30 g,杜仲15 g,鹿角胶、骨碎补各20 g,补骨脂、续断、怀牛膝、当归、熟地黄、川芎、石菖蒲各15 g,血竭10 g。每日1剂,水煎2次,共取药汁400 mL,每次200 mL,分早、晚温服。服药期间禁食生冷辛辣等食物。

两组均治疗3个月判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 坏死面积

参照参考文献[11-12]中坏死面积的测量方法,于治疗前后采用MRI检查计算坏死面积,选取冠状面T1像,测量出每一层MRI图像的坏死角度α,根据球带或球冠的面积计算公式S=2πrh,该层面的坏死面积计算公式为Sn=α/360×2πrh。

5.2 髋关节功能

于治疗前后采用Harris评分评估,包括患髋疼痛、运动功能、行走功能、屈伸功能4个项目,总分100分。分值与髋关节能力呈正比。

5.3 疼痛程度

于治疗前后采用视觉模拟评分法(visual analogue scales,VAS)[13]评估,以0～10分为评估范围,无痛计0分,剧烈疼痛计10分。分值与疼痛程度呈正比。

5.4 实验室指标

于治疗前后分别抽取患者治疗前后空腹静脉血5 mL,置于肝素化离心管内混匀,以离心半径12 cm、转速3 000 r/min离心后静置分离上清液,-20 ℃下保存待检。另抽取患者关节液5 mL,保存待检。按照ELISA试剂盒(由上海科兴科技有限公司生产)说明书,采用酶联免疫吸附试验法检测低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6水平。

5.5 血流动力学

分别抽取患者治疗前后空腹静脉血5 mL,采用全自动血液流变测试仪检测血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数。

6 疗效判定标准

按照《中医病证诊断疗效标准》[14]判定疗效。显效:髋关节疼痛完全消失,髋关节活动后无疼痛;X线片检查提示坏死骨质有明显修复,坏死面积明显减小。有效:髋关节疼痛明显缓解,髋关节活动后存在轻微疼痛;X线片检查提示坏死骨质向修复硬化改变。无效:症状无明显变化,甚至加重。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经Ridit分析,u=2.82,P<0.01,差异有统计学意义。见表2。

表2 两组脾肾阳虚型ONFH患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后坏死面积对比

治疗后,两组坏死面积均缩小,且治疗组较对照组缩小,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组脾肾阳虚型ONFH患者治疗前后坏死面积对比

8.3 两组治疗前后Harris、VAS评分对比

治疗后,两组Harris评分均升高,VAS评分均降低,治疗组改善程度较对照组明显,差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组脾肾阳虚型ONFH患者治疗前后Harris、VAS评分对比 分,

8.4 两组治疗前后实验室指标对比

治疗后,两组HIF-1α、VEGF、IGF-1均升高,IL-1β、IL-6均降低,治疗组改善程度优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组脾肾阳虚型ONFH患者治疗前后实验室指标对比

8.5 两组治疗前后血流动力学对比

治疗后,两组血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数均降低,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表6。

表6 两组脾肾阳虚型ONFH患者治疗前后血流动力学对比

9 讨 论

临床资料显示,ONFH发病较为隐匿,故确诊时ARCO分期为Ⅲ期者较多[15]。中医学认为,该病可归为“骨痿”“骨蚀”等范畴,病机为肾虚、血瘀,因肝肾亏虚、风寒侵蚀导致经脉受阻、气滞血瘀而发病[16]。脾肾阳虚型是ONFH常见的中医证型,治疗以填精益髓、温经补阳、补益肝肾为主要原则[17]。补肾生骨方中黄芪补肾消肿,促进精微物质化生,为君药。《本草汇言》曰:“凡下焦之虚,非杜仲不补。”杜仲作为补益肝肾之要药,与骨碎补、补骨脂合用温补肾阳,滋补肝肾,共为臣药。佐以续断接骨续筋,鹿角胶温肾助阳,当归、川芎活血通络,血竭、熟地黄、石菖蒲生血理气。怀牛膝引药下行,为使药。

研究[18]表明,骨组织局部缺血可诱导HIF-1α水平异常升高,VEGF作为血管生成调节因子在新生血管形成具有重要作用。相关动物模型研究[19]证实,缺氧环境下,HIF-1α激活并诱导VEGF表达;HIF-1α、VEGF阳性细胞数的减少对新血管的形成造成影响。张景义等[20]研究发现,采用骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗ONFH可降低HIF-1α、VEGF水平,原因可能是骨髓干细胞分化的细胞及分泌的多种细胞因子促进股骨头坏死区域新血管生成,增加血管数量,改善缺氧环境,便于骨细胞生成,有利于髋关节功能恢复。戴鹏等[21]研究指出,IGF-1在促进成骨细胞分裂的同时促进其分化,在骨重构及骨质量增加中扮演着重要角色。本次研究结果显示,治疗组治疗后血清HIF-1α、VEGF、IGF-1升高(P<0.01),且治疗组改善程度优于对照组(P<0.01),说明加用补肾生骨方对新血管、骨质形成及骨成长具有促进作用,原因可能与该方中鹿角胶、石菖蒲等药物的补肾强骨、行气通络、活血解毒作用有关。

研究[22]显示,ONFH患者预后与其血流动力学存在密切关系。严磊等[23]研究指出,ONFH因股骨头滋养血管损伤、血运不畅而影响骨细胞、骨髓成分,加上髋关节长期负重所致,因此,改善ONFH患者的血流动力学状态十分重要。本次研究结果显示,两组治疗后血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数均降低(P<0.05或P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01),说明加用补肾生骨方可以改善ONFH患者骨关节的血流动力学状态。研究[24]证实,炎症介质与ONFH的发生紧密相关。IL-1β在骨代谢、软骨结构改变中发挥重要作用;IL-6与骨质破坏、骨丢失关系密切,具有促进骨吸收的作用。本次研究结果显示,两组治疗后IL-1β、IL-6水平均降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01),说明加用补肾生骨方可以降低炎症因子水平,减轻炎症反应,进而促进髋关节功能恢复。

综上所述,采用补肾生骨方联合体外冲击波治疗脾肾阳虚型ONFH有较好疗效,可以有效缓解疼痛,改善髋关节功能,促进软骨修复,改善骨关节血流动力学,减轻炎症反应。但由于本次研究存在局限性,如纳入样本量较少、未对补肾生骨方改善血流动力学的具体分子机制进行研究,故研究结果需进一步增加样本量、进行多中心试验来确认。