血清FGF-2、IGF-1在糖尿病合并骨量减少患者中的表达及临床价值

许浩生

据2017 年中华医学会糖尿病学分会指出，中国2 型糖尿病患病率约占10.4%，居世界首位。随着糖尿病发病率增加，其相关并发症也随之增加[1]。据相关数据显示，国内20%～40%的2 型糖尿病患者并发糖尿病肾病[2]。糖尿病并发症与骨量减少作为常见的多发疾病，近年相关研究逐渐引起临床广泛关注和重视。多数学者表示，糖尿病合并骨量减少发病机制与多种因素相关，其中细胞因子的变化水平受到重点关注[3-4]。相关研究显示，血清成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）均与糖尿病病胰岛素代谢及骨细胞代谢有关[5-6]。基于此，本研究选取2020 年7 月—2022 年9 月暨南大学附属口腔医院收治的74 例糖尿病合并骨量减少患者临床资料进行分析，探讨血清FGF-2、IGF-1 在糖尿病合并骨量减少患者中表达及临床价值，为糖尿病合并骨量减少诊治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年7 月—2022 年9 月本院收治的74 例糖尿病合并骨量减少患者（合并组）进行研究，同期选择糖尿病患者（糖尿病组）72 例，骨量减少患者（骨量减少组）68 例，同期70 例体检健康者作为对照组。纳入标准：（1）符合2 型糖尿病诊断标准[1]；（2）符合骨量减少诊断标准[7]；（3）近半年未接受胰岛素或影响骨代谢药物治疗；（4）无其他内分泌疾病；（5）精神和认知正常。排除标准：（1）合并妊娠期糖尿病；（2）合并1 型糖尿病；（3）骨量减少是由骨折或钙磷代谢疾病所致；（4）合并恶性肿瘤；（5）合并甲状腺疾病；（6）患者长期卧床。所有患者均签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核并通过。

1.2 方法

取患者入院时清晨空腹静脉血3 mL，离心分层，采用酶联免疫吸附试验检测血清FGF-2、IGF-1、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、骨钙素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-cterminal crosslinked telopeptides，β-CTX）、血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（procollagen typeⅠN-terminal propeptide，PⅠNP）水平，均严格按照试剂盒说明书进行操作。骨密度（bone mineral density，BMD）检测：在患者足部跟骨处采用超声波脉冲透射法骨密度仪（日立阿洛卡医疗株式会社，AOS-100SA）测量，精度2%。

1.3 观察指标

比较四组FGF-2、IGF-1、实验室指标（BMP、OC、BMD、β-CTX 及PⅠNP），分析FGF-2、IGF-1与实验室指标的相关性。

1.4 统计学处理

数据资料均采用SPSS 24.0 软件进行统计分析。对符合正态分布的计量数据用（±s）的形式表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较，使用F 检验，多组间两两比较采用LSD-t 检验；计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2检验；采用Pearson 法分析血清FGF-2 和IGF-1 与BMP、OC、β-CTX、PⅠNP 及BMD 关系。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组临床资料比较

四组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；合并组与糖尿病组糖尿病病程比较，合并组与骨量减少组骨量减少病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 四组临床资料比较

2.2 四组FGF-2 和IGF-1 水平比较

FGF-2 水平在对照组、糖尿病组、骨量减少组及合并组中依次升高，IGF-1 水平依次降低（P＜0.05），且上述两种指标组间两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 四组FGF-2和IGF-1水平比较（±s）

表2 四组FGF-2和IGF-1水平比较（±s）

*与对照组比较，P＜0.05；#与糖尿病组比较，P＜0.05；△与骨量减少组比较，P＜0.05。

组别FGF-2（ng/mL）IGF-1（μg/L）对照组（n=70） 4.74±1.21166.49±7.87糖尿病组（n=72）10.63±2.94* 143.73±7.38*骨量减少组（n=68） 14.87±3.21*# 135.09±7.24*#合并组（n=74） 19.27±4.07*#△ 127.55±7.05*#△F 值294.160370.020 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 四组实验室指标比较

对照组、糖尿病组、骨量减少组、合并组的BMP、OC 及BMD 水平均依次降低（P＜0.05），且组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组、糖尿病组、骨量减少组、合并组的β-CTX 和PⅠNP 水平均差异均依次升高（P＜0.05），且组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 四组实验室指标比较（±s）

表3 四组实验室指标比较（±s）

*与对照组比较，P＜0.05；#与糖尿病组比较，P＜0.05；△与骨量减少组比较，P＜0.05。

组别BMP（μmol/L）OC（μg/L）β-CTX（ng/mL）PⅠNP（ng/mL）BMD（g/cm2）对照组（n=70）78.46±8.267.23±1.140.37±0.0540.49±5.580.91±0.05糖尿病组（n=72） 59.44±7.12* 5.37±0.98* 0.48±0.04* 45.47±5.02* 0.86±0.07*骨量减少组（n=68） 46.69±7.61*# 4.11±0.75*# 0.54±0.07*# 50.63±6.11*# 0.81±0.06*#合并组（n=74） 37.74±7.59*#△ 2.96±0.73*#△ 0.60±0.09*#△ 52.46±4.88*#△ 0.73±0.05*#△F 值379.400285.380159.46070.900126.190 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.4 合并组患者血清FGF-2 和IGF-1 水平与其实验室指标相关性分析

合并组患者血清FGF-2 和IGF-1 水平与BMP、OC、BMD 均呈正相关（rFGF-2=0.345、0.785、0.741，rIGF-1=0.387、0.624、0.509，P＜0.001）；与β-CTX、PⅠNP 均呈负相关（rFGF-2=-0.336、-0.423，rIGF-1=-0.373、-0.316，P＜0.001）。见表4。

表4 血清FGF-2和IGF-1水平与实验室指标相关性分析

3 讨论

随着物质丰富及人们饮食、生活等结构变化，也导致糖尿病发病人群逐年增多。既往研究证实，糖尿病合并骨量减少病理机制中细胞分化及生长受FGF 系统、IGF 系统调控[8-10]。FGF-2 能加速血管新生与内皮细胞分化，国外一项动物研究显示，在糖尿病创伤性溃疡小鼠中检测发现，FGF-2 水平增加会加速其伤口愈合，分析与FGF-2 促使有丝分裂，活化丝裂原蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路与磷酸肌醇-3/蛋白激酶B 信号通路相关[11]。有学者指出，胰岛素分泌不足、糖基化终末产物过剩、高糖环境等因素均可能增加糖尿病合并骨量减少风险[12]。另有学者提出，糖尿病患者长期保持高糖效应会破坏生长激素—IGF-1 轴功能平衡，使IGF-1 基因丢失，增加其胰岛素抵抗[13]。但一项荟萃分析显示，2 型糖尿病并发骨质疏松与其IGF-1水平下降及胰岛素抵抗相关[14]。本研究结果显示，糖尿病合并骨量减少组FGF-2 水平高于对照组、糖尿病组、骨量减少组，IGF-1 水平低于对照组、糖尿病组、骨量减少组。与Lin 等[15]、王萍等[16]研究结果一致。分析认为，首先糖尿病长期处于高糖状态，造成晚期糖基化终末产物翻译后修饰FGF-2 并转化为糖化FGF-2，加之糖化FGF-2 丝裂原活性下降，过度活化细胞外信号调节激酶1/2 信号通路，破坏细胞增殖凋亡进程，进而血清FGF-2 水平升高；其次由于IGF-1 分泌效能下降特性导致IGF-1呈低水平状态，刺激胰岛素拮抗激素分泌，降低胰岛素敏感度，造成胰岛素抵抗，进而增加并发骨质疏松风险，提示血清FGF-2 和IGF-1 水平可能参与了糖尿病合并骨量减少发生。

既往研究显示，IGF-1 参与调节骨形成及骨重建，抑制OC 生成，减少碱性磷酸酶活性，降低骨分化[17-18]。经研究证实，在骨质疏松骨量减少骨折小鼠中局部注射IGF-1 可促进其愈合[19]。在成骨、破骨细胞中均能检测出IGF-1 受体，故在骨形成、骨吸收时结合IGF-1 能平衡骨量。随着糖尿病合并骨量减少进展，高血糖及炎症环境加剧，导致FGF-2 水平升高。本研究经Pearson 相关性分析得出，糖尿病合并骨量减少患者血清FGF-2 和IGF-1水平与BMP、OC 均呈正相关，与陈小香等[20]、Huang 等[21]研究结论相似。经临床分析认为，糖尿病合并骨量减少患者受胰岛素抵抗或不足，炎症反应加剧，刺激糖化FGF-2 水平升高，弱化成骨细胞上IGF-1 受体反应，降低骨细胞摄取氨基酸和胶原纤维能力，减少OC 分泌合成。本研究结果显示，糖尿病合并骨量减少患者血清FGF-2 和IGF-1水平与β-CTX 均呈负相关，与Wen 等[22]研究结果一致，β-CTX 是临床公认骨质疏松脆性骨折关键标志物，可作为糖尿病合并骨量减少重要危险因素之一。本研究还发现，糖尿病合并骨量减少患者血清FGF-2 和IGF-1 水平与均BMD 呈正相关，与PⅠNP 均呈负相关。分析认为，2 型糖尿病患者FGF-2 升高，骨密度随IGF-1 下降而下降，提示FGF-2 和IGF-1 异常会破坏骨代谢调节能力，加速2 型糖尿病患者骨吸收，进而引起骨量减少。

综上所述，在糖尿病合并骨量减少患者中血清FGF-2 水平较高，血清IGF-1 水平较低，且与糖尿病合并骨量减少关系紧密，可作为其早期重要检测指标。