辽宁地区肝硬化病因变迁及食管胃底静脉曲张出血防治现状调研*

郑双 王岩 荀蕾 李琼 祁小龙 谷野 李立竹 陶竹 关斌王拱辰 张怀斌 郑俐婷 徐峰 胡浩 刘星 吕呈 李欣悦张朕 张彤彤

门静脉高压作为肝硬化发展过程中常见的病理生理环节，既是慢性肝病进展的重要并发症之一，同时也是发生其他并发症的驱动因素[1-2]。其临床表现多种多样，以食管胃底静脉曲张出血（esophagealgastricvariceal bleeding，EGVB）为最常见的急重并发症，发病率高达55.6%[3-4]。因此，尽早发现合并食管胃底静脉曲张（esophageal-gastric varices，EGV）患者、评估出血风险、及时采取相应防治措施，对阻止肝硬化门静脉高压患者的疾病进展及全病程管理尤为重要。本研究通过回顾性分析866 例肝硬化患者的临床数据，旨在探讨分析辽宁地区肝硬化门静脉高压EGV 的筛查及防治现状。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例选自沈阳市第六人民医院、本溪市第六人民医院、朝阳市第四人民医院、盘锦市传染病医院、丹东市第六人民医院、辽阳市传染病医院、阜新市传染病医院2018 年1 月—2020 年12 月收治的866 例肝硬化患者。（1）纳入标准：①首次入院，年龄18～75 周岁；②临床或病理诊断为肝硬化。（2）排除标准：①合并肝癌及其他恶性肿瘤；②临床数据严重缺失；③非辽宁籍。该研究已通过上述医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

（1）资料收集。通过病例收集肝硬化患者的临床资料，包括性别、年龄、肝硬化病因、肝功能Child-Pugh 分级、内镜检查及治疗情况。（2）诊断依据。①代偿性肝硬化：基于组织学或临床表现结合实验室检查[血小板减少症、白细胞减少症、低蛋白血症、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/血小板计数（PLT）比率指数（APRI）＞2、国际标准化比值（INR）＞1.3 或凝血酶原时（PT）延长]、影像学检查（B 超、肝脏瞬时弹性硬度检测或CT 等）提示肝硬化或门静脉高压特征，以及内镜显示EGV或消化道异位静脉曲张等。②失代偿性肝硬化：已发生EGVB、肝性脑病、腹水等严重并发症的肝硬化[5]。③出血高风险静脉曲张：中-大型静脉曲张、小静脉曲张合并红色征或肝功能Child-Pugh C 级[6]。

1.3 统计学处理

数据分析采用SPSS 24.0 统计学软件。计量资料符合正态分布的以（±s）表示；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

在纳入的866 例肝硬化患者中，男554 例，女312 例， 男女比例约为1.7∶1； 平均年龄（53.43±12.11）岁；病因：慢性乙型肝炎608 例，酒精性肝炎84 例，丙型肝炎74 例，其他100 例；肝功能：A 级367 例，B 级344 例，C 级155 例；代偿期358 例，失代偿期508 例。

358 例代偿期患者中，男208 例，女150 例；平均年龄（52.18±12.31）岁；病因：慢性乙型肝炎276 例，酒精性肝炎6 例，丙型肝炎38 例，其他38 例；肝功能：A 级323 例，B 级35 例。

508 例失代偿期患者中，男346 例，女162 例；平均年龄（54.31±11.52）岁；病因：慢性乙型肝炎332 例，酒精性肝炎78 例，丙型肝炎36 例，其他62 例；肝功能：A 级44 例，B 级309 例，C 级155 例。

2.2 不同性别肝硬化病因构成

在554 例男性肝硬化患者中，慢性乙型肝炎375 例（67.69%），酒精性肝炎78 例（14.08%），丙型肝炎47 例（8.48%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎32 例（5.78%），自身免疫性肝病5 例（0.90%），原发性胆汁性肝硬化4 例（0.72%），其他原因所致肝硬化13 例（2.35%）。312 例女性肝硬化患者中，其中慢性乙型肝炎233 例（74.68%），酒精性肝炎6 例（1.92%），丙型肝炎27 例（8.65%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎2 例（0.64%），自身免疫性肝病20 例（6.41%），原发性胆汁性肝硬化10 例（3.21%），其他原因所致肝硬化14 例（4.49%）。男性患酒精性肝炎的风险为女性的7 倍；女性自身免疫性肝病的发病率是男性的7 倍，而原发性胆汁性肝硬化则是男性的4 倍。见图1。

图1 肝硬化病因的性别构成

2.3 不同年份肝硬化病因构成

在纳入的866 例肝硬化患者中，2018 年260 例，2019 年381 例，2020 年225 例。2019 年肝硬化患者比2018 年增加了46.54%，其中乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染增加了41.78%，而酒精性肝炎增加了68.18%；慢性乙型肝炎所占比例从2018 年的73.08%降至2020 年的65.78%，酒精性肝炎所致肝硬化的比例从2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%。见表1。

表1 肝硬化病因的年份构成[例（%）]

2.4 筛查与防治

358 例代偿期患者中，2 例行非选择性β 受体阻滞剂（non-selective β-blocker，NSBB）药物治疗，治疗药物均为普萘洛尔；106 例（29.61%）行内镜检查，69 例患者为出血高风险静脉曲张，其中27 例行内镜预防治疗（单纯食管静脉曲张内镜套扎术14 例、单纯胃底组织胶注射治疗11 例、食管套扎联合胃底组织胶注射治疗2 例）；3 例行单纯早期经颈静脉肝内门腔内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt，TIPSS）治疗。

508 例失代偿期患者中，75 例行NSBB 药物治疗，其中普萘洛尔67 例、卡维地洛治疗8 例；396 例（77.95%）行内镜检查，105 例行内镜治疗，其中接受再出血预防治疗27 例；31 例行介入治疗，其中单纯TIPSS 治疗29 例、TIPSS 联合门静脉侧支栓塞治疗2 例。

在502 例进行内镜筛查的患者中，2018 年共139 例患者进行了内镜筛查，其中20 例患者存在出血高风险，6 例（30%）患者进行内镜预防治疗；曲张伴出血患者59 例，内镜治疗22 例，7 例行介入治疗，其余30 例选择以NSBB 为主的保守治疗。2019 年共223 例患者进行了内镜筛查，其中28 例患者存在出血高风险，13 例（46.43%）患者进行内镜预防治疗；曲张伴出血患者80 例，内镜治疗35 例，17 例行介入治疗，其余患者选择NSBB 治疗。2020 年共140 例患者进行了内镜筛查，其中21 例患者存在出血高风险，8 例（38.10%）患者进行内镜预防治疗；曲张伴出血患者50 例，内镜治疗21 例，10 例介入治疗，其他患者均选择NSBB 治疗。患者的内镜筛查率从2018 年53.46%增加至2020 年的62.22%。不同年份曲张伴出血在进行内镜治疗、介入治疗及NSBB 治疗方案的选择上，差异无统计学意义（χ2=2.198，P＞0.05）。

3 讨论

肝硬化作为慢性肝病的晚期阶段，以弥漫性肝纤维化和再生结节形成为主要病理学特点[7]，可导致门静脉压力增高、肝细胞功能障碍及其相关的多种并发症。近年来肝硬化的发病率及死亡率呈逐年上升趋势，现已成为全球主要健康问题之一，严重危害人类的身体健康[8]。

欧美等发达国家的肝硬化患者以丙型肝炎和酒精性肝炎为主要发病原因[9]。本研究结果提示辽宁地区肝硬化以慢性乙型肝炎为主要病因，这与江苏[10]、湖北[11]、西藏[12]、甘肃兰州[13]、宁夏[14]地区一致。酒精性肝炎作为第二大病因，所致肝硬化比例从2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%，考虑与辽宁地区经济发展、生活习惯的改变有关。肝硬化病因存在显著性别差异，区别于欧美国家男女约为3∶1 的发病比例[15]，本研究男女发病比例约为1.7∶1，但均是男性患者居多，这可能与女性体内雌二醇通过消除氧自由基和抑制线粒体过氧化反应，从而对肝脏起到保护作用，抑制肝硬化的发生和发展有关[16-18]。就具体病因而言，酒精性肝炎男性患者肝硬化发病率为女性患者的7 倍，这可能是由于一些复杂的社会因素导致，如男性所占人口比例增加、社会交往频繁、感染机会增加及饮酒量较多等[19]。而自身免疫性肝病女性的肝硬化发病率为男性患者的7 倍，考虑与女性自身免疫性疾病发病风险较高有关[20]，其原因目前尚不清楚，可能与不同性别间X 染色体的基因差异、性激素的分泌及下丘脑-垂体-性腺轴的改变有关[21]。

目前针对EGVB 的临床管理策略主要有四个方面：首先是预防静脉曲张形成，即初级前预防；其次是预防静脉曲张出血，即初级预防；然后是对于急性EGVB 的治疗；最后是预防再出血，又称次级预防[5，22]。国内外指南均推荐肝硬化患者定期行内镜检查以筛查出高风险的静脉曲张[4，23]，对于门脉高压肝硬化患者推荐NSBB 治疗或内镜下套扎治疗[24]。本研究显示，辽宁地区肝硬化患者的内镜筛查率逐年增加，从2018 年的53.46%增加至2020 年的62.22%，内镜筛查率提高了8.76%，但代偿期患者行内镜筛查比例（29.61%）仍较低。这种现象可能由于：（1）技术水平限制，EGV 内镜筛查及治疗未在辽宁地区广泛开展；（2）患者对于疾病认识不足，对于内镜检查及治疗带来的不适和风险过于担心；（3）医患双方对一级预防在门静脉高压全病程的重视程度不足；（4）部分患者经济条件有限，拒绝内镜筛查及预防治疗。因此，门静脉高压的早诊早治、三级预防、患者个体化精准化管理，以及无创、精准且易推行的肝硬化门静脉高压的诊断和监测技术亟待建立[25]。

对于肝硬化失代偿期患者，仅41 例患者接受再出血预防内镜治疗，均未联合NSBB 药物治疗；行单纯TIPSS 治疗的患者仅29 例。目前NSBB 药物联合内镜治疗是预防再次出血的一线治疗方式，TIPSS 是指南推荐的二线治疗方式[5]。这提示辽宁地区针对肝硬化失代偿期患者再出血的预防性治疗并不规范，行介入治疗的比例较低，这可能与国内外指南推荐的标准治疗方案有待统一、介入治疗费用昂贵有关。

综上，本研究为目前辽宁地区较大规模的肝硬化病因变迁及EGVB 防治的现状分析。今后的工作需要继续做好高危人群的筛查、提高医患双方静脉曲张的认识、增加门静脉高压金标准检测技术—肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）及其无创替代技术的应用，加强多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）协作治疗，提高医生对门静脉高压全病程的认识与评估，努力延长患者生命的同时，改善患者的生活质量。