益肾活血汤联合阿司匹林治疗产科抗磷脂综合征的临床研究

范媛媛 冯骐

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，临床多见于年轻女性[1]。该病临床主要特征为反复的形成动静脉血栓、血小板减少、抗磷脂抗体持续阳性和习惯性流产[2-3]，容易导致女性患者出现病理妊娠，这种以病理妊娠为主要特征的APS 称为产科APS（OAPS）[4]。OAPS 患者妊娠时胎盘血管容易形成血栓，易造成流产、胎盘功能不良、胎儿发育受限、子痫前期、胎儿窘迫及死胎等[5-6]。因此，临床予以积极有效治疗对改善OAPS 患者妊娠结局有重要意义。阿司匹林是一种抗血小板聚集的药物，可有效抑制血栓形成，临床用于OAPS 有一定效果[7]，但单药治疗效果并不理想。近年来，中医在临床多种疾病治疗中广泛应用。中医认为，OAPS 的发生与肾脏有关，肾气亏虚、瘀血阻滞会导致胎元不固[8]。益肾活血汤有补益肝肾、活血祛瘀等功效，对肾虚血瘀证有良好作用[9]。因此，本研究对海安市中医院妇产科收治的OAPS 患者应用阿司匹林联合益肾活血汤治疗，探究其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020 年2 月—2022 年2 月收治的110 例OAPS 患者作为本次研究对象。（1）纳入标准：①西医符合文献[10]中相关诊断标准；②中医符合文献[11]《中医妇科学》中相关诊断标准，且证型为肾虚血瘀证；③临床资料准确完整；④年龄20～35 岁；⑤意识、认知正常，依从性好，能配合研究顺利开展。（2）排除标准：①参与研究前未进行过相关治疗；②对研究所用药物过敏或不耐受；③合并恶性肿瘤；④存在其他血液系统疾病、自身免疫疾病、精神类疾病；⑤合并肝、肾等脏器功能不全。采用电脑随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组55 例。本院医学伦理委员会同意开展本项研究。患者及家属均知情同意，自愿参与本项研究。

1.2 方法

1.2.1 对照组予以阿司匹林治疗 予以患者阿司匹林肠溶片（生产厂家：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H13023635，规格：25 mg）口服治疗，每日2 次，每次25 mg，期间临床可根据患者自身情况进行剂量调整。患者连续用药至孕28 周。

1.2.2 研究组在对照组基础上增加益肾活血汤治疗 益肾活血汤药方：菟丝子、淫羊藿、刺五加、沙苑子各30 g，川续断、桑寄生、狗脊各15 g，当归、杜仲各10 g，甘草6 g。以上中药混合后用水煎服，每天1 剂，用1 000 mL 水煎至300 mL 左右，分早晚两次服用。患者持续用药8 周。

两组患者治疗期间定期进行血常规检查，并监测患者肝肾功能及凝血功能等。

1.3 观察指标及判定标准

（1）血清抗体水平：抽取患者空腹静脉血6 mL，室温静置一段时间后，3 000 r/min 离心10 min，取上层血清液，用酶联免疫吸附法（ELISA）（试剂盒购自温州科淼生物科技有限公司）测定抗心磷脂抗体-免疫球蛋白G（ACA-IgG）及抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体-IgG（β2-GPⅠ-IgG）水平；狼疮抗凝物（LA）通过测定血浆凝固时间进行评估。在患者治疗前和治疗8 周后分别进行1 次检测。（2）血清激素水平：取静脉血，静置后离心，取上层血清液，用ELISA（试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司）测定患者血清中人绒毛促性腺激素（hCG）及孕酮（P）表达水平。在患者治疗前和治疗8 周后分别进行1 次检测。（3）凝血功能：取静脉血，静置后离心，取上层血清液，用全自动生化分析仪测定患者D-二聚体（D-D）水平、凝血酶原时间（PT）及血小板聚集率（PAR）。在患者治疗前和治疗8 周后分别进行1 次检测。（4）妊娠结局：随访记录两组患者成功分娩情况，以及妊娠期间出现的妊娠期高血压、羊水过少、胎儿发育受限不良事件发生情况。（5）不良反应：记录两组患者在治疗期间出现消化不良、皮疹、肝损伤、胃出血的情况。

1.4 统计学处理

研究所得数据均用SPSS 20.0 进行统计学分析。患者孕产史、妊娠成功率及不良反应发生率等计数资料以率（%）表示，行χ2检验；患者年龄、体重指数、孕周、血清激素水平、凝血功能等计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者血清抗体水平比较

治疗前，两组ACA-IgG、LA、β2-GPⅠ-IgG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ACA-IgG、β2-GPⅠ-IgG 水平较治疗前均明显下降（P＜0.05），研究组均明显低于对照组（P＜0.05），LA 较治疗前均明显缩短（P＜0.05），研究组明显短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清抗体水平比较（±s）

表2 两组患者血清抗体水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别ACA-IgG（U/mL）LA（s）β2-GPⅠ-IgG（RU/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=55）21.43±2.689.21±1.84*43.47±2.8937.68±2.51*31.42±3.4917.24±3.45*研究组（n=55）21.85±2.737.65±1.53*43.77±2.9236.42±2.43*30.87±3.4315.41±3.08*t 值0.814 4.8350.5422.6750.8342.935 P 值0.417＜0.0010.5890.0090.4060.004

2.3 两组患者血清激素水平比较

治疗前，两组hCG、P 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组hCG 水平较治疗前均下降，P 水平较治疗前均明显上升（P＜0.05），研究组hCG、P 水平均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者hCG、P水平比较（±s）

表3 两组患者hCG、P水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别hCG（kIU/L）P（ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=55）62.31±4.2515.43±3.09*33.29±4.2562.43±4.46*研究组（n=55）61.65±4.2118.26±3.65*32.96±4.2265.87±4.71*t 值0.818 4.3890.409 3.933 P 值0.415＜0.0010.684＜0.001

2.4 两组患者凝血功能比较

治疗前，两组D-D、PT、PAR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组D-D、PAR水平较治疗前均明显下降（P＜0.05），研究组均明显低于对照组（P＜0.05），两组PT 较治疗前明显延长（P＜0.05），研究组明显长于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者凝血功能比较（±s）

表4 两组患者凝血功能比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别D-D（μg/L）PT（s）PAR（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=55）252.34±28.04177.65±19.74*7.24±1.4510.58±2.12*77.62±5.1852.23±5.15*研究组（n=55）247.63±27.51152.51±16.95*7.31±1.4611.51±2.30*78.46±5.2145.62±4.45*t 值0.889 7.1660.2522.2050.848 7.202 P 值0.376＜0.0010.8010.0300.398＜0.001

2.5 两组患者妊娠结局及不良事件发生情况比较

研究组妊娠成功率89.09%（49/55）明显高于对照组69.09%（38/55）（χ2=6.652，P=0.009）；研究组妊娠期间不良事件发生率明显低于对照组（χ2=6.479，P=0.011），见表5。

表5 两组患者不良事件发生情况比较[例（%）]

2.6 两组患者药物不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.216，P=0.270），见表6。

表6 两组患者药物不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

APS 是以血栓形成或病理妊娠为主要临床特征的一种系统性自身免疫性疾病[12-13]。APS 导致不良妊娠结局的概率高达68.4%[14]，严重影响患者的身心健康及母婴结局，APS 也是目前造成复发性流产的主要原因之一[15]。因此，临床采取合理有效的治疗措施对提升疗效、改善母婴结局有积极意义。阿司匹林是临床用于治疗APS 的常用药物，属于非甾体抗炎药，通过血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性，从而有效发挥抗血栓形成的功效[16]。然而阿司匹林单药用于OAPS 患者，妊娠成功率仍然较低[17]。

近年来，中医疗法在临床多种疾病的治疗中应用广泛，中西医结合的治疗方案为多种疾病的治疗提供了新思路[18]。中医将OAPS 归属“滑胎”范畴，认为冲任受损、胎元不固是导致流产的基本病机，肾虚血瘀是其主要发病机制，肾精匮乏、肾气虚亏会造成冲任受损、胎元不固、胎失所养；瘀血阻滞冲任会造成阴血不能下注胞宫养胎，从而导致滑胎、生长迟滞等[19-20]。因此本研究用益肾活血汤进行治疗，方中菟丝子、沙苑子补肾固精、固摄冲任；淫羊藿、刺五加温助肾阳；桑寄生、狗脊、川续断、杜仲补肝益肾；当归活血补血；甘草可调和诸药，使其共行补益肝肾、活血养血功效。

本研究对OAPS 患者予以阿司匹林联合益肾活血汤治疗，结果显示，治疗后，两组ACA-IgG、LA、β2-GPⅠ-IgG 较治疗前均明显下降，研究组均明显低于对照组，两组D-D、PAR 水平较治疗前明显下降，研究组均明显低于对照组，两组PT较治疗前明显延长，研究组明显长于对照组，提示阿司匹林联合益肾活血汤能明显抑制血栓形成、改善凝血功能。阿司匹林属于解热镇痛药物，能通过抑制环氧化酶减少前列腺素H2合成，抑制血栓烷A2合成，从而抑制血小板聚集和血栓形成，减轻血液高凝状态，改善凝血功能[21]。益肾活血汤可通过促进血液循环，降低血液高凝状态，抑制血栓形成。本研究还显示，治疗后，两组hCG 水平较治疗前均明显下降，P 水平较治疗前均明显上升，研究组hCG、P 水平均明显高于对照组，研究组成功分娩率明显高于对照组，研究组妊娠期间不良事件发生率明显低于对照组，提示阿司匹林联合益肾活血汤能明显提高分娩成功率，改善妊娠结局。阿司匹林可抑制血栓形成、改善胎盘微循环，故能改善妊娠结局；益肾活血汤可有效改善肾虚血瘀状态，改善凝血和纤溶功能，稳定子宫内环境，维持胚胎细胞发育，故可进一步提高妊娠成功率，改善妊娠结局。本研究最后显示，两组不良反应发生率比较无明显统计学差异，提示增加益肾活血汤用于OAPS 的治疗不会增加用药不良反应，用药较为安全。

综上所述，益肾活血汤联合阿司匹林治疗OAPS 可明显降低相关抗体水平，控制病情进展，改善相关孕激素水平及凝血功能，改善妊娠结局，且用药较为安全。