贝伐珠单抗联合XELOX方案对结直肠癌根治术后患者血管内皮生长因子水平的影响

袁明霞 胡巍 潘连生

结直肠癌作为临床常见消化道肿瘤，其病因涉及不良饮食习惯、遗传等，具有较高发病率，调查显示，该病病死率位居全部恶性肿瘤第二位[1]。目前，对于中晚期结直肠癌，临床多采用结直肠癌根治术治疗，以有效切除肿瘤组织，同时术后辅以化疗干预，以更好的杀灭肿瘤细胞，延长患者生存时间[2]。XELOX 方案为结直肠癌常用化疗方案，其中奥沙利铂可结合肿瘤细胞DNA，抑制细胞复制，卡培他滨可转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），杀伤肿瘤细胞，从而提高患者存活率[3]。但研究发现，XELOX方案单独应用总体有效率仅50%左右，疗效不达预期[4]。近年有研究指出，肿瘤细胞的转移主要依赖血管生成，而血管内皮生长因子（VEGF）为促血管生成重要因子，其可加速肿瘤血管新生，促使肿瘤转移或复发[5]。贝伐珠单抗是一种新型分子靶向药物，其主要作用于VEGF，可阻碍血管新生[6]。鉴于此，本研究旨在观察贝伐珠单抗联合XELOX方案对结直肠癌根治术后患者VEGF 水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取新余市中医院内三科2019 年4 月—2022 年2 月收治的89 例结直肠癌患者。纳入标准：结直肠癌符合相关诊断标准[7]；有结直肠癌根治术适应证，且行该术治疗；原发性肿瘤；临床分期为Ⅱ、Ⅲ期；重要脏器功能正常；卡氏功能状态评分＞70 分，体力状况评分＜2 分；精神、认知正常。排除标准：合并肾脏、肝脏等其他部位恶性肿瘤；合并传染性、感染性疾病；交流障碍；入组前接受相关化疗、分子靶向药物等治疗；对研究药物过敏。用随机数字表法将患者分为对照组（n=45）、治疗组（n=44）。研究经本院医学伦理委员会同意。患者均知情同意本研究。

1.2 方法

两组均行结直肠癌根治术治疗。术后4 周，对照组用XELOX 方案治疗，予奥沙利铂（生产厂家：远大医药黄石飞云制药有限公司，批准文号：国药准字H20103129，规格：100 mg）静脉滴注，将130 mg/m2奥沙利铂溶于500 mL 5%葡萄糖注射液（生产厂家：江西长江药业有限公司，批准文号：国药准字H36021429，规格：500 mL∶50 g）滴注，于6 h 内完成，第1 天；予1 000 mg/m2卡培他滨（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20143044，规格：0.5 g）餐后口服，2 次/d，第1～14 天；1 个化疗周期为3 周，共治疗3 个周期。治疗组用贝伐珠单抗（生产厂家：Roche Diagnostics GmbH，注册证号：国药准字S20170036，规格：0.4 g/瓶）联合XELOX 方案治疗，XELOX 方案同对照组，予7.5 mg/kg 贝伐珠单抗静脉滴注，于30～90 min 完成（根据患者耐受度调整），于化疗周期第1 天滴注，共治疗3 个周期。两组均接受6 个月随访。

1.3 观察指标及判定标准

（1）实验室指标：抽取两组术前、治疗3 个周期后空腹肘静脉血3 mL，以3 000 r/min 离心处理10 min，吸取血清，置于-20 ℃冰箱内贮存、待检；①肿瘤标志物水平：用电化学发光法测定癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原242（CA242）水平；②VEGF 水平：用放射免疫分析法测定VEGF 水平。（2）毒副反应：参照文献[8]，记录两组治疗期间毒副反应发生情况。（3）复发率：随访期间间隔3 个月复查1 次CT 或钡餐X 线等检查，评估并记录两组复发情况，复发：检查可见新的肿瘤病灶生成，或残留病灶体积增大。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般资料对比

两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料对比

2.2 两组肿瘤标志物水平对比

两组术前CEA、CA19-9、CA242 水平对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗3 个周期后的CEA、CA19-9、CA242 水平均较术前降低，且治疗组各指标水平均更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平对比（±s）

表2 两组肿瘤标志物水平对比（±s）

*与本组术前比较，P＜0.05。

组别CEA（μg/L）CA19-9（U/mL）CA242（U/mL）术前治疗3 个周期后术前治疗3 个周期后术前治疗3 个周期后治疗组（n=44）78.96±6.3527.38±4.10*453.26±14.6855.43±7.14*190.22±12.3432.61±8.65*对照组（n=45）78.44±7.5840.05±3.34*453.84±14.8867.58±4.12*190.84±12.5256.38±9.48*t 值0.35016.0780.185 9.8600.23512.349 P 值0.727＜0.0010.854＜0.0010.815＜0.001

2.3 两组VEGF 水平对比

两组术前VEGF 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗3 个周期后的VEGF 水平均较术前降低，且治疗组水平更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组VEGF水平对比[ng/L，（±s）]

表3 两组VEGF水平对比[ng/L，（±s）]

组别术前治疗3 个周期后 t 值P 值治疗组（n=44） 202.15±19.32 91.34±14.53 30.406 ＜0.001对照组（n=45） 203.09±19.55 113.25±15.42 24.204 ＜0.001 t 值0.228 6.896 P 值0.820＜0.001

2.4 两组毒副反应对比

两组胃肠道症状、骨髓抑制、脱发、肝功能异常、白细胞降低发生率及毒副反应总发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组毒副反应对比[例（%）]

2.5 两组复发率对比

随访发现，两组患者全部存活，其中治疗组无复发，对照组复发4 例，两组复发率（0 vs 8.89%）比较，差异无统计学意义（χ2=2.286，P=0.131）。

3 讨论

结直肠癌根治术作为结直肠癌主要治疗方案之一，其可有效切除肿瘤组织，遏制疾病进展，但部分患者术后仍需采取辅助化疗、放疗等方案，以提高患者整体获益[9]。同时有研究表明，结直肠癌根治术后早期行化疗干预，利于延长患者寿命，提升其生存质量[10]。

目前，临床多采用XELOX 方案治疗结直肠癌，其中奥沙利铂为广谱抗肿瘤药物，其以肿瘤DNA作为靶向部位，铂原子与DNA 形成交叉联结，可拮抗DNA 复制、转录[11]。卡培他滨为5-FU 前体药物，经三步酶链反应可转化为5-FU 作用于肿瘤细胞S 期，阻滞细胞DNA 合成，从而杀伤肿瘤细胞，抑制转移及复发[12-13]。但临床应用发现，结直肠癌患者单纯采用XELOX 方案化疗的整体效果有限，患者整体预后不佳[14]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，其抗体可竞争性结合VEGF 受体，阻止内皮细胞分裂，且可降低VEGF 活性，阻碍肿瘤血管新生[15]。同时有研究指出，贝伐珠单抗可降低血管内皮细胞通透性，协同化疗药物干预，利于药物渗入肿瘤血管，从而提高肿瘤细胞杀伤效果[16-17]。CEA、CA19-9、CA242 为临床诊断、评估结直肠癌预后常用标志物，其表达增加提示肿瘤细胞增殖，且复发风险高[18]。本研究结果显示，治疗组治疗3 个周期后的CEA、CA19-9、CA242 水平均较对照组低，且VEGF 水平也较对照组低，说明结直肠癌根治术后患者采用贝伐珠单抗联合XELOX 方案治疗利于降低肿瘤标志物与VEGF 水平。分析原因在于，贝伐珠单抗协同XELOX 方案治疗，可阻止肿瘤原有血管再生及新血管形成，促使肿瘤血管退化，阻断病灶血供，从而遏制残存细胞生长，同时该药物通过增加血管通透性，利于化疗药物递送，增强药物敏感性，从而更好地消灭肿瘤病灶，提高整体治疗效果，降低CEA、CA19-9、CA242 及VEGF 水平[19-20]。本研究还发现，两组间胃肠道症状、骨髓抑制、脱发、肝功能异常、白细胞降低发生率对比无差异，说明贝伐珠单抗安全性较好，不会增加毒副反应发生。有关复发率方面，随访6 个月，治疗组无复发，对照组复发率为8.89%，说明贝伐珠单抗联合XELOX 方案治疗可在一定程度上减少结直肠癌复发率，但两组间复发率对比无差异，这一结果可能与随访时间短有关，未来仍需延长随访时间、增加样本量进行进一步研究观察。

综上所述，结直肠癌根治术后患者采用贝伐珠单抗联合XELOX 方案治疗利于下调肿瘤标志物水平，降低VEGF 水平，且药物安全性好。