当归镇痛的药效物质基础及作用机制研究进展

马俊飞，赵继荣✉，史凡凡，李宝瑜，马同，赵宁，薛旭，杨涛

（1. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030； 2. 甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050；3. 甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730030）

国际疼痛研究协会（IASP）认为疼痛是指与组织损伤或潜在组织损伤相关或类似相关的一种不愉快的感觉和情感体验，来源于机体自身的应激反应［1］。其传导涉及复杂的脑网络功能区进行调节与控制，疼痛的发生通常伴随着多种疾病的发生，且患病人群广泛，长期的疼痛症状若不及时加以控制，不仅会对个人的身体、心理和社会功能产生负面影响，同时增加了止痛药滥用和不良心理健康的风险，更甚者会产生危及生命的严重后果［2］。虽然目前关于疼痛的治疗存在多种方式，但口服止痛药物是最常用、最基本的治疗方式，现有的止痛药物如阿片类、非甾体类抗炎药、糖皮质激素类及抗惊厥类等药物使用常会引起机体严重的不良反应，亦会导致医疗成本的增加［3］。因此，如何有效控制疼痛以及避免药物的不良反应成为医学界研究的热点。中医药控制疼痛的临床实践已有数千年的历史，其适应证广泛、安全性高，随着现代科学技术及药理学的不断发展，相关研究结果进一步证实中药单体的有效成分及提取物在抗炎镇痛方面疗效的确切性。当归镇痛疗效确切，本文从当归的本草考证、镇痛的化学成分及其作用机制三个方面进行综述，为其临床应用及进一步研究提供依据。

1 当归镇痛的历史沿革

当归是伞形科植物当归［Angelicasinensis（Oliv.）Diels］的干燥根，是临床应用频率较高的中药之一，其味甘、辛，性温，归心、肝、脾经，具有补血活血、调经止痛、润肠通便之效［4］。当归一词始见于《尔雅》，载其：“薜，音百。蕲，音芹。薜即山蕲，山蕲即当归也，当归今似蕲而粗大［5］。”当归作为药用始载于《神农本草经》，载其：“妇人漏下绝子，诸恶疮疡、金疮。煮饮之。温中，止痛，除客血内塞，中风，痉，汗不出，湿痹，中恶，客气虚冷，补五脏，生肌肉”。可见在秦汉时期我国医家对于该药的认识已较为全面，主治崩漏、绝子、疮疡、金疮、中风、痉症、痹症、五脏虚损等证，具有补气活血、温中止痛、降逆解痉、调经止痛等功效，为当归止痛功效的首次描述［4，6］。《伤寒杂病论》中记载的当归建中汤、当归生姜羊肉汤及温经汤中使用当归以祛除妇人腹痛，以及赤小豆当归散、升麻鳖甲汤中应用当归以除疮疡金疮之疼痛［7］。《名医别录》言其：“温中止痛，除客血内塞”，其中当归止痛的功效是对《神农本草经》中治疗疮疡、金疮的进一步解释［8］。宋代唐慎微在《证类本草》中补充了当归可治疗沥血腰痛、牙齿疼痛的功效。明清时期，《本草纲目》记载当归“治痈疽，排脓止痛，活血补血”；《长沙药解》言：“起经脉之细微，四肢节之逆冷，缓里急而安腹痛”；《医学衷中参西录》曰：“故能治周身麻痹，肢体疼痛，疮疡肿痛。”进一步完善当归排脓止痛、化瘀止痛、缓急止痛之功效。当归收录于《中华人民共和国药典》，对其功效主治加以总结凝练后概括为“补血活血、调经止痛、润肠通便”，对古人应用当归镇痛的适用范围有一定的缩小。此外，当归炮制也起着重要的作用，不同的炮制方法不仅对当归的化学成分有所影响，也影响临床功效，例如当归的醋制、酒炙、土炒等方法均可一定程度上增加当归止痛的作用，尤以酒当归在镇痛方面疗效最佳［9］。

综上，当归应用于镇痛的历史悠久，且随着历代医家不断完善，发现其在痹症、痛经、牙痛、心腹诸痛、痈疽、腰痛及疮疡金疮等疾患方面镇痛效果良好，同时采用不同的炮制方法亦可增加当归的镇痛效果。

2 当归化学成分及药效物质基础

中药化学成分较为复杂，其中具有药理活性，能够表现临床疗效的化学成分或者成分群，包括中药原有的化学成分，也包括药物进入体内所产生新的代谢产物，统称为中药药效物质基础［10-11］。中药丰富的化学成分决定中药通过多靶点、多途径及整合调节治疗疾病的特色与优势，但目前中药发挥治疗疾病的药效物质基础及其作用机制尚不明确，因此揭示中药药效物质基础及作用机制对进一步明确中药复方配伍的内在规律及更好地指导临床应用意义重大［12］。

当归化学成分极其复杂，采用不同的溶剂及提取方法可以提取不同的化学成分，众多研究表明，当归中含有挥发油、有机酸类、多糖类、氨基酸、核苷类和微量元素等多种成分［13-14］。复杂的化学成分决定了其具有多种功效，在抗炎镇痛、保肝、保护心血管系统、抑制平滑肌痉挛、抗氧化、抗肿瘤和增强免疫功能等方面具有广泛的临床应用价值［15］。研究表明，当归挥发油中以藁本内酯含量最高（45%～75%），该挥发油的镇痛抗炎作用明显［16］。杨晶等［17］采用腹部注射醋酸及热板刺激方法检测当归挥发油中藁本内酯的镇痛作用，结果表明其可有效地缓解相关动物模型的疼痛反应，且证实其可降低实验性非细菌性前列腺炎大鼠的前列腺组织神经生长因子（NGF）mRNA 的表达，具有较好的镇痛作用。林乔等［18］对急性炎症的小鼠模型应用不同浓度的藁本内酯，利用热板法观察藁本内酯对疼痛的抑制作用。结果表明，藁本内酯既可抑制炎症早期的水肿与渗出，又可抑制炎症晚期的组织增生与肉芽组织形成，证明藁本内酯具有的镇痛、抗炎作用。研究表明，阿魏酸是当归的主要活性成分之一，具有抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓形成等药理作用，其作用机制多与抗炎镇痛相关［19］。吕卫红等［20］采用坐骨神经结扎（CCI）的方法复制神经病理性疼痛模型，使用阿魏酸进行干预，发现阿魏酸能够通过剂量依赖性地增加海马、额叶皮层和杏仁核的5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素（NE）水平，并能抑制脑内单胺氧化酶A（MAOA）的活性，达到逆转CCI 小鼠的热觉和机械性痛阈降低的现象，其镇痛机制与抑制脑内单胺氧化酶活性，进而增加脑内胺类神经递质有关。邱春玉等［21］观察阿魏酸对小鼠疼痛模型的影响，发现阿魏酸组小鼠扭体和抬腿次数均减少，且热痛阈增加，证明阿魏酸对小鼠炎症性疼痛具有镇痛作用。当归多糖是当归中水溶性活性成分，被认为是重要的免疫调节物质。研究发现，当归多糖对于炎性痛、痛经等均有较好的抑制作用［22］。乐江等［23］研究当归粗多糖的镇痛作用，采用己烯雌酚和缩宫素（OT）建立小鼠痛经模型，采用不同剂量当归多糖干预。结果表明，当归粗多糖剂量为0.075 g/kg 和0.25 g/kg时，可明显减少小鼠扭体反应次数、延长扭体反应的潜伏期，表明当归粗多糖具有良好的镇痛作用。

上述研究结果表明当归中藁本内酯、阿魏酸、当归多糖等化学成分为当归镇痛作用的药效物质基础。

3 镇痛机制研究

众多研究结果表明，从当归中分离并鉴定的化学成分在镇痛方面有着良好的疗效，其机制与抗炎、抑制平滑肌痉挛、影响神经系统相关受体表达、保护软骨细胞、抗癌等途径有关。

3.1 抗炎

当组织受到损伤时，机体内环境平衡遭到破坏，受伤组织中多种细胞如巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞向外释放肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白介素（IL）、前列腺素（PG）、P物质等细胞因子，这些炎症细胞因子提高了机体伤害感受器的兴奋性，引发疼痛［24］。当归的有效成分能够通过调节炎症细胞因子的表达水平，从而减弱机体伤害感受器的兴奋性，减轻疼痛。LYU等［25］从当归挥发油中分离出藁本内酯，并用其干预弗氏完全佐剂（CFA）诱导的大鼠炎性疼痛模型，实验结果表明藁本内酯可通过抑制CFA 诱导的脊髓细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和ERK5 的激活，并减少IL－1β和TNF－α 的增加，减轻炎性大鼠模型的痛觉敏感，表明藁本内酯可通过抑制炎症反应达到镇痛作用。王雁梅等［26］采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀、冰醋酸致小鼠扭体建立小鼠炎症疼痛模型，应用当归炮制品进行干预。结果表明，生当归、酒炙当归均能明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及抑制小鼠对化学刺激致痛的扭体反应，具有良好的镇痛疗效。刘琳娜等［27］研究发现，乙醇提取新鲜当归油可以有效缓解二甲苯致小鼠耳廓肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高、蛋清致大鼠足跖肿胀及大鼠棉球肉芽肿增生抑制炎症反应及对醋酸致小鼠扭体反应疼痛模型具有镇痛效果。ZHU等［28］通过体内及体外实验发现，藁本内酯不仅能够通过抑制脂多糖诱导的小胶质细胞中TNF－α、IL－1β和IL－6 等炎症因子的表达，而且能够降低足底内注射CFA 引起的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，其镇痛机制可能与抑制小胶质细胞激活及促炎症因子的释放有关。ZHAO 等［29］通过体内及体外实验发现，藁本内酯可以减轻CFA 诱导的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏以及通过抑制核因子κB（NF－κB）介导的脊髓星形胶质细胞趋化因子的产生，发挥其抗炎性疼痛的作用，为藁本内酯的镇痛和抗炎作用提供了直接的证据。

3.2 抑制平滑肌的痉挛

现代医学研究发现，催产素（OT）在原发性痛经发生发展过程中扮演着重要角色，非妊娠子宫平滑肌细胞中存在OT 受体，OT 与其受体结合后，生成甘油二脂激活丝裂原激活蛋白激酶信号通路中的蛋白激酶C（PKC），从而激活该信号通路，通过该路径产生PG，引发痛经［30-31］。另一方面，OT 与子宫平滑肌细胞中的受体结合后，亦可通过激活磷脂酶－三磷酸肌醇（PLC－IP3）通路及调节Rho 激酶的活性，引起子宫平滑肌收缩，引发痛经［32-33］。冉鑫等［34］采用戊酸雌二醇联合OT建立痛经小鼠模型，实验结果表明当归精油能够延长模型小鼠的扭体潜伏期及降低扭体次数，同时能够降低模型小鼠子宫中前列腺素E2（PGE2）、前列腺素2a（PGF2a）、精氨酸血管升压素（AVP）的含量，表明其镇痛机制与降低PGE2、PGF2a、AVP 的含量有关。DU等［35-36］通过研究藁本内酯对子宫收缩的影响，证实藁本内酯对于自发周期性的、前列腺素/乙酰胆碱氯化物诱导的、催产素诱导的等多种子宫平滑肌收缩均有抑制作用，具有非特异性的解痉作用；并且通过进一步的研究证实，藁本内酯具有较好的抗伤害感受和抗炎活性，不仅对于子宫肌层有积极的扩张作用，而且在减少神经源性和炎症性疼痛方面也有积极效用。

3.3 影响神经系统相关受体表达

神经病理性疼痛（NP）是一种由机体神经系统损伤或疾病造成的疼痛症状，机体出现的炎症、创伤、感染等多方面因素均可诱发NP［37-38］。目前关于NP的治疗并无特异性治疗手段，而且由于该病发病机制复杂，病因多样，目前尚未完全阐明该病的作用机制。吕卫红等［20］研究发现，阿魏酸能够增加CCI 小鼠海马、额叶皮层、杏仁核中的5－HT 和NE 含量，并抑制MAO－A 的活性，表明，阿魏酸镇痛作用与抑制脑内单胺氧化酶活性进而增加脑内胺类神经递质有关。XU等［39］研究发现，在小鼠机械刺激法疼痛模型中，阿魏酸可通过增加小鼠脊髓中去甲肾上腺素和5－羟色胺的含量及抑制单胺氧化酶－A 的含量发挥镇痛作用，在热板法小鼠疼痛模型中，阿魏酸可通过抑制脊髓β2－肾上腺素受体和5－羟色胺1A 受体及其下游δ 和μ 阿片受体不同的下行单胺能系统实现镇痛作用。ZHANG 等［40］研究发现，阿魏酸可以减少NP期间由P2X3受体介导的初级传入神经元传递的疼痛和原发性传入致敏的开始，以及减少CCI大鼠模型中的热和机械痛觉过敏。综上，阿魏酸能够通过增加神经或脊髓中5－HT 和NE 的含量及抑制MAO－A的表达达到镇痛作用。

3.4 抗癌止痛

肿瘤对机体相关组织及神经浸润或者压迫所造成的是一种疼痛，是癌症患者最常见且难以控制的症状之一，来源于肿瘤自身、诊断及抗癌治疗所引起、其他因素造成等三个方面所造成的疼痛［41］。研究表明当归的有效成分及提取物具有抗肿瘤的作用，因此亦可对癌性疼痛具有缓解作用。唐治蓉等［42］研究发现，当归多糖能够通过p38通路抑制人宫颈癌Hela细胞的生长和迁移能力，降低划痕闭合率和侵袭细胞数目及抑制p－p38、MMP－2 和MMP－9 蛋白表达，从而达到镇痛的目的。马丙旭等［43］研究发现，当归多糖联合NK细胞能够通过促进NK 细胞分泌TNF－α、IFN－γ，增加SW480 细胞中MICA、MICB、uLBP1的高表达，协同杀伤结肠癌细胞的作用。张艳霞等［44］研究发现，当归挥发油在浓度6.25 μg/mL 范围内对GLC－82 细胞的增殖具有浓度依赖性抑制作用，且随着当归挥发油浓度的提高，GLC－82 细胞结构固缩加重，凋亡、坏死细胞增多。彭宇等［45］研究发现，当归酚酸配伍当归超临界提取物能够抑制结肠癌肿瘤组织中PCNA、8－羟基鸟嘌呤、γ－H2AX、iNOS 和COX－2 的表达，降低结直肠组织中细胞增殖活性，减轻DNA 损伤，抑制炎性反应。亦有研究发现，当归中阿魏酸、正丁烯基苯酞及不同溶剂的提取物对前列腺癌、胶质母细胞瘤、结肠腺癌具有一定的防治作用［46］。上述研究还表明当归的有效成分及不同溶剂的提取物对肿瘤细胞具有抑制作用。

3.5 保护软骨细胞

骨关节炎作为骨科常见的关节退行性疾患之一，会引起持久的关节疼痛、畸形、功能障碍，其疼痛症状触发与关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、炎症因子释放等有关［47］。LI 等［48］通过体内及体外实验发现，藁本内酯能够降低p65、IκBα及IKKα/β 的磷酸化水平、抑制－1β 诱导的MMP－3、iNOS、COX－2 等蛋白的表达及PGE2、TNF－α 和IL－6等炎症因子的释放，从而达到减轻关节炎症及镇痛的目的。徐翀等［49］研究发现，当归多糖可通过抑制IL－1β、TNF－α、MDA、SOD、CAT 水平及MMP－13mRNA 和c－Fos蛋白的表达，减轻软骨细胞的氧化应激及炎症反应，从而达到抗炎镇痛的疗效。王洲等［50］使用阿魏酸干预大强度力竭运动构建骨关节炎模型，结果表明阿魏酸呈剂量依赖性抑制Wnt2、GSK－3β、β－catenin 蛋白表达，可以提高软骨细胞增殖及抑制软骨细胞凋亡，减轻关节疼痛等症状，其机制可能与抑制Wnt/β－catenin通路有关。综上，当归的有效成分治疗骨关节炎的作用机制与抑制炎症因子释放、抗氧化应激与抑制信号通路表达等途径相关，可保护软骨细胞及减轻关节疼痛的症状。

4 小结与展望

疼痛作为一种症状，临床治疗虽有多种西药可用，但部分患者会出现耐药性，若患者的疼痛症状长期得不到缓解会对患者的身心健康造成严重的影响。中医学对于疼痛的治疗原则为“实者祛其有余，虚者补其不足”。当归为传统的补血活血止痛之药，药用历史悠久，因其临床使用频率之高，故有“十方九归”之美誉。随着现代药理学的发展及生物检测技术的不断进步，当归的多种有效成分被发现、分离及鉴定。相关研究结果表明，当归镇痛的药效物质基础为藁本内酯、阿魏酸、当归多糖等。当归的有效成分可以通过抗炎、抑制平滑肌痉挛、影响神经系统相关受体表达、保护软骨细胞、抗癌等途径以发挥镇痛作用。

当归通过多途径、多靶点及整体调节以达到镇痛的目的，与目前应用于临床镇痛药物，如阿片类、非甾体类抗炎药、糖皮质激素类及抗惊厥类相比具有不良反应少、不容易形成药物耐受及无成瘾性等优势。但由于当归的临床应用多以复方的形式呈现，且当归本身的化学成分复杂，在用药过程中是否存在多种化学成分相互协同发挥其镇痛作用仍不明确。因此，在今后的实验中需要充分利用网络药理学、系统生物学、谱效关系研究、多靶点高通量筛选、生物色谱技术等明确当归的化学成分，进一步明确其镇痛的药效物质基础与药理作用机制，从而为进一步丰富当归的临床应用基础、扩展其临床应用范围提供坚实的依据。