支气管哮喘小气道功能障碍的评估与治疗进展

岳倩如 蒋毅 刘颖 铁增华 余路

哮喘的小气道功能障碍(small airways dysfunction,SAD)是指在直径小于2 mm的气道发生炎症和狭窄。现在普遍认为SAD与哮喘的发病机制有关,是哮喘中气流阻塞的主要决定因素。研究显示SAD在轻、中度哮喘患者中患病率为53%～64%,重度哮喘患者中的患病率为75%～90%,且SAD与哮喘控制相关[1]。因此早期识别SAD非常重要,而忽视SAD不利于哮喘达到完全控制。虽然目前没有诊断SAD的金标准,但可以通过直接和间接方法进行评估。本文针对近年SAD评估方法和治疗进展进行综述。

一、小气道功能障碍的评估方法

1 肺功能测试

(1)肺活量测定法 肺活量测定法可以提供有关小气道功能的信息,包括用力呼出50% (FEF50%) 和75% (FEF75%)时肺活量的最大瞬间呼气流量以及用力呼出肺活量25%～75% 范围内的平均流量 (FEF25%～75%)。FEF25%～75%也称为最大呼气中期流量(MMEF)。常规通气功能参数FVC、FEV1、FEV1/FVC在正常范围,同时FEF50%、FEF75%和FEF25%～75%3项指标中有2项低于65%预计值,可判断为SAD[2]。Siroux等[3]的研究认为FEF25%～75%降低与哮喘控制不良和预后差有关。值得注意的是,FEF25%～75%高度依赖于FVC测量的有效性和呼气努力程度[4]。肺活量测定法应用广泛、无创且易于检测,但是变异性高、易被大气道功能影响且对早期病变不敏感。

(2)脉冲振荡技术(impulse oscillometry,IOS) IOS是由扬声器产生5Hz的恒定频率声波叠加于受试者的平静呼吸上,同时传感器测量吸气和呼气的流量和压力。通过这些测量,计算呼吸系统的阻抗值(Zrs)。Zrs是电抗(Xrs)和黏性阻力(Rrs)的总和。5Hz (R5)的Rrs反映气道总阻力,而20Hz (R20)的Rrs反映大气道阻力,这两个值的差值(R5-R20)反映了小气道阻力。5Hz的电抗(X5)和电抗曲线下面积 (AX)反映外周气道的弹性,也是反映小气道功能的指标。一项对稳定期哮喘患者的全球多中心前瞻性队列研究认为在小气道指标中,R5-R20与SAD相关性最强[5]。低频率下,Xrs很大程度上反映了肺实质的顺应性,可以用来估计呼吸系统弹性阻力(respiratory system elasticity resistance,Ers)。有研究认为在哮喘患者中Ers可能代表小气道,Rrs与大气道和小气道均有关,Ers可能是比Rrs更有效的测量小气道阻塞的指标[6]。IOS是一种简单、无创的方法,不需要患者用力呼吸配合,所以可以用于儿童、老年患者、呼吸受限患者[7]。IOS的缺点主要是不同设备间存在差异、由于缺乏培训而难以解释和缺乏商定的参考范围。

(3)单次呼吸氮洗脱 (single-breath nitrogen washout,SBNW)和多次呼吸氮洗脱(multiple-breath nitrogen washout,MBNW) SBNW和MBNW通过吸入纯氧后冲洗肺内氮气,随气道阻力不同,氮气洗出的时间和浓度发生变化,根据呼出气氮气的浓度计算肺清除指数(lung clearance index,LCI)、腺泡通气异质性指数( Sacin)、传导通气异质性指数( Scond)。Sacin、Scond增加与小气道功能异常有关。一项对196名稳定期哮喘患者的研究结果显示SBNW测定的外周气道异常率为24.7%,而MBNW测定的外周异常率为44%,认为SBNW在检测成人哮喘SAD方面的敏感性低于MBNW[8]。Tang等[9]招募了19例未控制的哮喘患者[哮喘控制问卷(asthma control questionnaire,ACQ)>1.5)],将治疗方案从500 μg/d的氟替卡松或更少剂量升级到氟替卡松/福莫特罗联合吸入250μg/10μg,每日2吸,每日2次,治疗8周后发现,ACQ、Sacin、Scond均有改善,并且Scond可以预测ACQ的改善。虽然MBNW是一种无创的评估方法,对早期变化敏感,但耗时长,需要专业的设备和研究环境。

(4)体积描记法 体积描记法可以获得残气量 (RV)和肺总量(TLC)。RV、RV/TLC增加可能与气道狭窄引起的空气潴留和小气道阻塞有关。在一项横断面研究中,将诊断哮喘30年以上的患者分为活动性哮喘患者103例,完全缓解哮喘患者19例,研究结果显示与完全缓解哮喘患者相比,活动性哮喘患者RV、RV/TLC都更高[10]。Fuso等[11]对诊断5年以上哮喘患者的研究显示RV/TLC与计算机断层扫描(computerized tomography,CT)测得的空气潴留率之间存在显著相关性。还有研究发现R5-R20和 RV/TLC增加与哮喘夜间症状相关[12]。体积描记法的缺点主要在于其对SAD的特异度较低,因为指标升高可能是由于其他疾病引起的,如肺气肿。

2 成像技术

(1)CT CT是研究最广泛的技术,小气道异常可以通过镶嵌灌注和空气潴留直接或间接地识别[13]。CT显示,IOS定义的SAD哮喘患者(R5-R20>0.07 kPa/L·s)的空气潴留发生率较高[14]。Cui等[15]的研究中证明可以利用CT图像的放射学特征来评估哮喘患者SAD的风险,还可以结合临床危险因素建立预测模型,为SAD的临床治疗策略提供参考。定量分析计算机断层扫描(quantitative analysis of multidetector computerized tomography,qCT) 客观地量化了气道、实质和肺血管特征。参数反应图 (parametric response mapping,PRM)是一种相对较新的qCT方法,使用吸气和呼气扫描的体素-体素图像共配准,对小气道异常进行定量分析。而且用qCT检测的SAD与哮喘患者未来的肺功能下降以及哮喘加重相关[16]。但辐射暴露是HRCT的一个局限性。

(2)超极化磁共振成像(HP-MRI) 在吸入超极化、无辐射气体氦-3或氙-129后获得肺部的通气图像,是一种高空间分辨率、实时直接可视化吸入气体分布的方法。肺内气体分布的量化可用于评估局部通气缺陷。Ebner等的研究证明氙气MRI能够描绘轻中度哮喘气道梗阻,并与肺功能指标FEF25%～75%、RV/TLC显著相关[17]。超极化氙-129通气MRI 测得的通气缺陷百分比和通气异质性指数与哮喘患者的FEF25%～75%相关[18]。该方法快速,年轻或重症患者的耐受性也很好,与CT相比该方法没有电离辐射。然而这项技术需要专用设备和额外的技术培训对复杂图像进行分析。

(3)支气管内光学相干断层扫描(endobronchial optical coherence tomography,EB-OCT) EB-OCT是一种实时成像技术,可覆盖至第10级支气管,利用近红外光获取气道壁的横断面高分辨率图像。EB-OCT显示哮喘患者中小气道管腔面积(airway inner area,Ai)较正常对照组降低,气管壁百分比(airway wall area percentage,Aw%)较正常患者增高,中度和重度哮喘患者小气道的Aw%明显大于轻度哮喘患者,重度哮喘患者的小气道的Aw%明显高于中度哮喘,说明小气道的Aw%可以反映哮喘的严重程度[19]。EB-OCT的优势是避免辐射暴露,能够连续检测气道形态,能够检测气道结构的动态变化。

3 无创气道炎症评估

(1)呼出气体中的一氧化氮 呼出气体中的一氧化氮可以表示气道炎症,在不同流速下测量这种生物标志物可以分离中央气道和外周气道/肺泡中的NO,从而区分来自大气道和小气道的炎症[20]。呼出气一氧化氮 (fractional exhaled nitro oxide,FeNO) 是哮喘气管支气管为主的大气道炎症的无创评价指标。肺泡一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide,CaNO)是哮喘外周小气道炎症的评价指标。有研究表明CaNO与SAD相关,CaNO 越高,SAD越严重[21]。但是范龙梅[22]等的研究认为CaNO对SAD有诊断评估价值,但灵敏度、特异度都不太高。Asano等[23]将50名稳定期且FeNO>25ppb的哮喘患者纳入研究,之后进行哮喘治疗,当FeNO水平恢复正常(<25ppb)时进行气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)、肺功能、CaNO、血液嗜酸性粒细胞计数检查,结果显示33名患者实现了AHR缓解,而且治疗后患者有无AHR只在CaNO水平上存在显著差异,而在FeNO水平、FEF25%～75%和血液嗜酸性粒细胞计数方面均未观察到显著差异。

(2)呼出空气中的颗粒(particles in exhaled air,PExA) PExA测量技术有可能识别哮喘患者的SAD表型。PExA可以捕获呼出气体中的气溶胶,特别是在气道关闭和重新打开过程中形成的0.5～4μm大小的内源性颗粒。这些颗粒含有来自呼吸道衬液的水和非挥发性物质。SAD导致气道重新开放受损或呼吸道衬液的组成改变,导致形成的颗粒变少。所以 SAD与通过PExA测量的颗粒减少有关。有研究发现PExA水平与FEF25%～75%、R5-R20相关,表明PExA可能被用来评估SAD[24]。表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)是一种先天免疫系统分子,参与肺宿主防御和过敏反应调节,是与SAD相关的另一种生物标志物。在气道关闭和重新打开过程中形成的SP-A可在PExA中测定,SP-A减少与SAD有关。Marcia等[25]的研究发现PExA中测定的SP-A与小气道功能障碍参数R5-R20和AX之间存在显著的相关性。

二、小气道功能障碍的治疗

1 吸入治疗

目前对SAD的治疗方式大多数是通过吸入药物治疗。药物在肺部的分布受吸入颗粒大小的影响,以平均药粒直径 (mass median aerodynamic diameter,MMAD)测量。要穿透小气道,药物的MMAD需要在1～2 μm的范围内。MMAD<2 μm的颗粒定义为超细颗粒。设备工程和药物配方的技术进步使新一代吸入器能够释放超细颗粒药物,使药物更有效地渗透到外周肺,从而减少药物的全身副作用。

Usmani等[26]招募了10名健康志愿者和9名哮喘患者,通过加压计量吸入器吸入超细颗粒三联配方:二丙酸倍氯米松(BDP)、富马酸福莫特罗(FF)和格隆溴铵 (GB),4次吸入BDP/FF/GB 100μg/6μg/12.5μg,使用锝-99 m进行放射性标记,用伽马闪烁显像技术评估药物在肺内和肺外的体内沉积。结果证实了超细颗粒BDP/FF/GB可穿透肺外周,沉积在肺中央和外周的颗粒比例相似。而且健康志愿者和哮喘患者的药物沉积模式相似,说明疾病特征并不会影响药物沉积。Carpagnano等[27]招募了37例中度哮喘患者,这些患者在接受GINA步骤第3级治疗后仍未得到控制,然后将所有受试者分为小气道表型(SAP)组和非小气道表型(NSAP)组。随后,在两组患者中使用高强度的超细颗粒pMDI固定剂量BDP/FF (200μg/6μg)治疗。随访6个月后,与NSAP组相比,SAP组的FEF25%～75%、FVC、RV改善更明显。一项回顾性研究中,62例哮喘控制不佳患者[哮喘控制测试(ACT)评分<19分]每天2次吸入超细颗粒BDP/FF 100μg/6μg,治疗1个月后 79%的患者实现了疾病控制(ACT≥20分),14.5%的患者实现了疾病的完全控制(ACT=25分),R5-R20下降41%,X5下降18.1%,AX下降56.5%[28]。与大颗粒制剂相比,细颗粒制剂的使用可以使药物在整个支气管树中分布更均匀,从而可以改善小气道功能,在增加哮喘控制方面提供额外的临床效益。

2 生物药物治疗

(1)抗IL-5或其受体α亚单位单克隆抗体

IL-5是促进嗜酸性粒细胞募集、活化和存活的关键因子。美泊利单抗是IL-5单克隆抗体。几项研究显示,美泊利单抗可以减少重度哮喘患者血液嗜酸性粒细胞增多,而且减少了严重急性发作和口服皮质类固醇的使用,同时改善了小气道功能。Farah等[29]对20名成人重度嗜酸性粒细胞性哮喘(severe eosinophilic asthma,SEA)每月进行美泊利单抗治疗。结果在第4周患者的ACQ、LCI和Sacin明显改善。一项研究对105例SEA进行美泊利单抗治疗,FEF25%～75%值从基线的(32.7±18.2)%逐渐增加到治疗6个月后的(40.8±21.3)%、治疗12个月后(45.3±21.1)%和18个月后(48.6±18.4)%,与前一个时间点相比,增加均有统计学意义。基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥400细胞/μL的患者和口服皮质类固醇的患者FEF25%～75%值的变化更明显[30]。Sposato等[31]回顾性分析了134例重度哮喘患者,接受美泊利单抗治疗至少6个月后 FEF25%～75%从(37.4±25.4)% 增加到(47.2±27.2)%,且有统计学意义,美泊利单抗治疗前67%受试者按需使用SABA,治疗后仅20%受试者按需使用SABA。贝那利珠单抗通过与血嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα结合,阻断IL-5信号传导,从而抑制炎症的发生与发展。相关研究显示贝那利珠单抗对小气道的改善并不明显。Shirai 等[32]进行了一项前瞻性、单臂、开放标签的观察性研究,招募20例严重哮喘患者接受贝那利珠单抗治疗,在给药4周和24周后,均观察到R5-R20没有明显改善。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期研究,纳入重度哮喘且外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL的患者230例,被随机为贝那利珠单抗组和安慰剂组,并在第0 d、第28 d和第56 d皮下注射贝那利珠单抗30 mg或安慰剂。治疗结束后于第12周、第16周随访。贝那利珠单抗治疗组的FEF25%～75%的与安慰剂组相比没有达到有统计学意义的改善[33]。

(2)抗IL-4/IL-13单克隆抗体 度普利尤单抗与IL-4和IL-13共用的IL-4受体α链结合,阻断IL-4和IL-13对炎症信号的传导,从而抑制2型炎症。度普利尤单抗可以减少重度哮喘患者口服皮质类固醇的使用,还能显著改善生活质量,对哮喘SAD也有改善作用。一项全球三期、多国、随机、双盲、安慰剂对照试验对1902名未控制的中至重度哮喘患者附加52周的度普利尤单抗治疗(每2周皮下注射200 mg或300 mg或相应体积的安慰剂),结果表明度普利尤单抗 200 mg和300 mg剂量组与安慰剂组相比,FEF25%～75%均有显著改善[34]。

(3)抗IgE的单克隆抗体 奥马珠单抗是一种针对循环中IgE的单克隆抗体,它可以阻止IgE与受体结合,也可以导致IgE受体减少,从而抑制或减少炎症介质的释放。一项回顾性队列研究收集了124例严重的过敏性哮喘患者,分为持续治疗组(随访期间连续接受至少10个月奥马珠单抗治疗的患者)110例,强化治疗组(给予奥马珠单抗4个月强化治疗)14例,结果显示与基线相比,持续治疗组和总人数组在1年随访后FEF25%～75%显著增加,但是强化治疗组在1年随访期间FEF25%～75%却显著降低[35]。表明持续的奥马珠单抗治疗改善了小气道功能,但短期的强化治疗却增加了小气道通气功能受损。

生物药物为重度哮喘SAD的治疗提供了新的可能,因为全身治疗将能够克服与吸入给药途径相关的治疗失败。肺功能的改善,特别是小气道功能的改善,可能是生物药物治疗反应的一个重要贡献因素,这也是生物药物治疗患者的临床症状改善的部分原因。但是由于相关研究较少,需要进一步的研究来阐明生物药物对小气道功能的影响。

三、小结与展望

SAD影响着大多数哮喘患者。到目前为止,虽然许多技术看起来很有前景,但没有一个单一方法被证明是金标准。因此,最实际的是采用综合方法评估远端气道功能。更敏感、更特异的检测技术也在不断的发展之中。SAD患者可能会从吸入器中获益,因为吸入器通过将超细颗粒输送到肺的远端进行更精准的治疗;生物药物治疗也为SAD的治疗提供了更多的可能。SAD在哮喘患者中是存在的,特别是对那些难以治疗的患者,应该评估外周气道功能,用更个体化的管理以达到良好控制。