阻塞性睡眠呼吸暂停与动脉粥样硬化关系的研究进展

张璐 高晓玲

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠呼吸紊乱的一种形式。近些年来,OSA在世界范围内普遍发生,患病率急剧上升。在全球范围内,估计有9.36亿和4.25亿年龄在30至69岁之间的成年人分别经历轻至中度和中至重度OSA[1]。其特点是睡眠期间呼吸反复暂停,导致上气道塌陷和间歇性低氧血症(intermittent hypoxemia,IH)[2],胸内压力变化和睡眠碎片[3]。其中,慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH )是OSA的一个显著特征,也是造成OSA患者动脉粥样硬化及其他心血管疾病损害的基础[4],荟萃分析显示重度OSA患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相关死亡风险增加约2.7倍[5],表明OSA是CVD发病及死亡的重要危险因素。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种中大型动脉的慢性疾病,可导致缺血性心脏病和心血管疾病[6]。大量研究提示OSA可作为动脉粥样硬化的独立危险因素[7-8],与其它造成动脉粥样硬化的危险因素并存。本综述旨在讨论OSA与动脉粥样硬化关系的研究进展。

一、机制

OSA与AS之间存在密切的相互关系,其促进AS的发生发展过程是复杂的,包括了多个方面的相互作用及影响。本文讨论了炎症、氧化应激、自主神经系统、血管功能障碍、代谢产物功能障碍和小分子RNA的潜在机制。

1 炎症与氧化应激 AS是一种慢性炎症过程,OSA被认为是一种持续的、低强度的炎症状态[9],因此,OSA介导的AS可能主要是由于炎症途径的激活[9]。NF-κB是一种已被广泛研究证明的在OSA及AS中的关键炎症途径[10],另一种重要的炎症途径之一是由分化40簇分化40配体(CD40-CD40L)二元体驱动的,它增强了白细胞向血管炎症部位的募集,通过诱导细胞因子、趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[11]和促凝因子的表达,参与动脉粥样硬化斑块的产生和失稳定[12]。此外,几种慢性炎症标志物被公认为AS的危险因素,包括但不限于活性氧(ROS)[13]、低氧血症诱导因子1(hypoxemia induction factor-1,HIF-1)[13-14],戊唑醇-3[15]和内脂素-1[16],其在OSA的氧化应激中也有一定的作用,而这是OSA导致心血管疾病的另一个基本机制,会引发和传播炎症反应。这在一项描述良好的OSA大鼠模型研究中得到了证实[17]。CIH下去饱和复氧诱导的ROS可通过复杂的过程上调HIF-1活性[18]。HIF-1可促进多种适应性基因,如内皮素-1的产生,这可能会破坏心血管系统[18]。

2 血管功能障碍 根据荟萃分析显示,重度OSA与内皮功能障碍增加呈独立相关[19]。研究发现非肌球蛋白轻链激酶通过人主动脉内皮细胞分泌IL-6、NO和乙酰胆碱参与CIH诱导的内皮功能障碍[20]。此外,人肺微血管内皮细胞中磷酸化ERK和JNK也破坏了内皮屏障功能[21]。同时,CIH引发血管平滑肌细胞过度增殖,在AS进展中也发挥重要作用[22]。

3 代谢产物障碍 OSA患者的糖和脂代谢异常,会导致AS的产生[2]。近期的一项研究描述了主动脉、骨骼肌和肝脏中的SREBP-1信号,考虑到CIH和异常葡萄糖代谢的协同效应。研究发现,SREBP-1c和FAS增加,而IRS-1及其磷酸化降低,从而在体外和体内促进AS[23]。此外,OSA中通过HIF-1增强的血管生成素样4也在异常CIH诱导的脂质代谢中发挥了重要作用,有助于AS的形成[24]。

4 小分子RNA 小分子RNA(如miRNA、mRNA和LncRNA)提供了OSA患者AS发展的详细信息。对差异mRNA和LncRNA表达的综合解释表明,长期CIH诱导内质网途径的蛋白质加工,热休克蛋白(heat shock proteins,Hsps)及其蛋白折叠功能可能在CIH加重动脉粥样硬化中起重要作用[25]。据报道,miR-193a-3p通过Fas凋亡抑制分子2[26]在CIH暴露下损害人脐静脉内皮细胞。类似地,miR-146a-5p通过X连锁凋亡蛋白抑制剂加重IH诱导的心肌成肌细胞损伤[27]。尽管这两项研究仅在体外进行,但其仍可表明RNA在检查OSA心血管疾病的机制和治疗方面的潜力。

5 心脏保护途径 最近,越来越多的证据表明,IH可以触发心血管系统的适应[2],例如对缺血性损伤的抵抗和缺血性脑损伤的减轻。在急性冠状动脉综合征中,与无OSA患者相比,OSA患者的心肌梗死面积显著减少,这是通过测量连续心肌肌钙蛋白Ⅰ水平的峰值和面积来确定的[28]。然而,由于某些限制,这些结果应谨慎考虑[29]。首先,梗死面积的测量很难准确,并且会受到多种因素的影响。其次,这些研究招募的病例数量很少,需要在更大的研究中验证结果。第三,患者组肌钙蛋白水平动态范围大,差异约为100倍。因此,尽管IH的临床保护作用尚不清楚,但这些结果表明OSA可能上调心脏保护途径并促进适应性过程。

二、生物学标志物

1 血清学指标 瘦素和心肌营养素-1(CT-1)是IL-6超级家族的成员,它们被认为是心血管疾病的危险因素。具体而言,CT-1在体外诱导心肌细胞肥大,并导致心肌病和心力衰竭[30]。此外,除了C-反应蛋白等常见血清学生物标志物的升高外,OSA人群中一种新的生物标志物pentraxin-3也在OSA人群中升高。pentraxin-3是由中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌和内皮细胞响应白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)或TNF-α信号而产生的。pentraxin-3已被确定为补体级联的启动子[31]。

Drager等对小鼠进行了实验研究,结果表明CIH增加了脂肪和血管生成素样4(一种调节脂质代谢的编码蛋白),降低了脂肪脂蛋白脂酶,增加了血浆甘油三酯(triglycerides,TG)和极低密度脂蛋白胆固醇的空腹水平,并增加了动脉粥样硬化斑块的大小[32]。据报道,氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)与动脉硬化的进展有关。循环抗oxLDL抗体和oxLDL可能是心血管疾病风险的最佳生物标志物,然而,其真正意义仍不确定[33]。

Sun等人[34]报道,高循环ESM-1(以前称为内皮细胞特异性分子-1)与OSA患者中CAD的存在相关。此外,多项研究表明,作为AS生物标志物的胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)水平在OSA患者中显著升高[35]。因此,尽管单一标记物可能不足以作为OSA患者AS的预测生物标记物,但包括SNX-16Ab[36]在内的多种生物标记物的组合可能在未来临床实践中具有预测潜力。

OSA患者由于交感神经活动增加、炎症和内皮功能障碍而持续血小板活化,从而导致AS病变[37]。血小板活化导致其形状和磷脂双分子层的改变,导致凝血因子的刺激,表面受体和粘附分子的上调,使它们能够与其他细胞相互作用。无论OSA进展如何,观察到血小板-淋巴细胞比率与OSA严重程度相关,表明其可能是一个独立的标志物[38]。此外,据报道,血小板作为免疫细胞参与自身免疫性疾病的病理生理过程[39],持续的血小板活化可诱导促炎和促血管生成物质的持续产生、内皮细胞的免疫细胞浸润以及AS斑块的进一步发展。

2 蛋白质分子指标 Wioletta等[40]证实了TLRs和RAGE在OSA患者动脉粥样硬化病变发展中的潜在作用。OSA患者的间歇性缺氧可能通过刺激RAGE和TLRs促进动脉粥样硬化,导致斑块不稳定。所有分析的受体均在构成动脉粥样硬化斑块的细胞质中表达,而HMGB1和NF-κB染色的强度在细胞核中显著增加。其研究证明OSA的严重程度与人颈动脉斑块中TLR2、TLR4、TLR9和RAGE的显著增加相关。这反过来可能激活OSA患者中增加的促炎NF-κB依赖性基因[40]。

ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8与脂质代谢的调节有关,而脂质代谢对早期动脉粥样硬化及冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)[41]的发生发展至关重要。Li等[42]的研究表明,与单纯OSA患者相比,OSA和CAD患者的ANGPTL3循环水平升高。此外,ANGPTL3水平与OSA患者的CAD存在独立相关。这些观察结果可以部分解释OSA患者的高CAD风险。因此,升高的ANGPTL3水平可能是OSA患者CAD包括AS诊断和有效治疗的重要临床指标。

3 其他指标 主动脉结节的扩张和钙化被认为是动脉粥样硬化性改变。随着OSA严重程度的增加,主动脉结节宽度增加。同时观察到主动脉结节宽度与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)之间存在显著的剂量-反应关系。其次,主动脉球宽度与动脉硬度参数心踝血管指数(CAVI)之间存在显著相关性。且多变量回归分析显示,OSA患者的AHI与主动脉球宽度相关,与CAVI无关。这些发现表明,OSA可能通过增加动脉硬度和其他机制来增加主动脉结节宽度,主动脉球宽度扩张与OSA严重程度显著相关[43],与血压和动脉僵硬度无关。因此,扩张的主动脉球宽度可能是严重OSA的一个指标。

无创测量的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV)是预测未来CVD事件的亚临床动脉粥样硬化的早期指标[44]。在系统和荟萃分析研究中,OSA患者的cIMT和PWV显著升高,这提示动脉粥样硬化过程,但存在显著的异质性[45]。换言之,各种心血管危险因素与cIMT和PWV的增加相关,OSA是其中一个潜在的危险因素。那么cIMT和PWV也可作为提示OSA致早期动脉粥样硬化的相关指标。

OSA患者的自主神经系统会随疾病的进展发生改变,进而引起异常血管收缩并升高全身血压,逐渐恶化导致AS的发生[2],而OSA特异性心率反应可能包含了自主神经对呼吸事件反应的关键方面,研究经低通气的脉搏率反应(digital health record,DHR)对其进行量化,表明DHR升高的OSA患者AS发病率和死亡率增加,这使其成为OSA相关AS风险的潜在有用的预后标志[46]。

三、小结与展望

大量的研究表明OSA和AS相关心血管疾病之间具有密切的相互关系,但目前将二者联系起来尚缺乏充分临床证据。慢性间歇性缺氧是OSA的一个重要特征,有助于AS的发生和发展。虽本文讨论的相关潜在机制尚未发展到诊断和治疗中,但在这一过程中,一些蛋白质和分子显示出其在OSA致AS发生发展过程中独特的作用,即使目前它们几乎只保留在细胞或小鼠模型中,但未来仍有可能应用于人类实验中并为临床诊疗打下基础。此外,OSA和AS之间的关系极其复杂,体外和体内研究结果有时不一致,关于OSA致AS信号传导机制需要进一步探索,但就目前而言,OSA治疗对AS的益处显然更为明显。故此需要更大规模的前瞻性临床和长期研究来确定OSA治疗对动脉粥样硬化的影响,并帮助确定未来研究的指导方针。未来展望的挑战在于制定针对OSA导致的AS途径的具体预防策略,这可通过针对相关生物学指标的靶向性治疗以达到抑制甚至逆转OSA对AS发生发展的促进作用,这也是未来临床研究的重要方向。