升阳散火汤加味联合维生素B2治疗恶性肿瘤靶向药物所致口腔溃疡临床研究

2023-11-17王珏沈悦忠赖明阳林胜友

新中医 2023年21期

关键词：升阳口腔溃疡靶向

王珏，沈悦忠，赖明阳，林胜友

1. 浙江中医药大学附属杭州市中医院肿瘤科，浙江杭州 310007

2. 杭州师范大学附属医院呼吸与危重症医学科，浙江杭州 310015

3. 浙江中医药大学第三临床医学院，浙江杭州 310053

4. 浙江省中医院肿瘤科，浙江杭州 310003

近年来，受人口老龄化等影响，恶性肿瘤的发生率、死亡率呈上升趋势，严重影响患者健康，增加患者经济负担。靶向药物是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，研究发现靶向药物治疗容易出现口腔溃疡等不良反应，严重影响患者生活及患者抗肿瘤依从性[1-3]。临床采用的维生素、康复新液等药物均有促进口腔溃疡愈合的作用，但起效相对较慢[4]。中医认为靶向药物所致的口腔溃疡当属脾气亏虚、阴火上炎之虚实夹杂证，治疗当遵从李东垣先生之火郁发之、甘温除热之法。升阳散火汤加味以升阳散火汤为基础方结合临床经验化裁而来，具有发散郁火、补中益气、升举阳气、清泻阴火之功效。本研究使用升阳散火汤加味联合维生素B2治疗靶向药物所致的口腔溃疡，取得显著疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考国际抗癌联盟的相关肿瘤诊断标准[5]拟定。病理学和（或）细胞学诊断为恶性肿瘤。符合《实用口腔科学》[6]对口腔溃疡的诊断。病变部位位于口腔任何部位的黏膜处；临床表现为口腔黏膜水肿糜烂、白膜形成、溃疡，伴有疼痛，进食时症状加重。

1.2 辨证标准符合脾虚阴火证的辨证标准[7]。神疲乏力，大便溏薄，潮热，或伴口苦口干，恶心呕吐，饮食减少，口淡，五心烦热，舌尖红，苔薄脉细数。

1.3 纳入标准符合上述诊断、辨证标准，且口腔溃疡在靶向药物使用后1 个月以内出现；年龄18～75 岁，预期生存时间3 个月以上；神志清楚，生命体征稳定，卡氏功能状态（KPS）[8]评分在60 分以上；血常规、心、肝、肾功能检查基本正常；能正常交流，智力和精神正常，查体配合，并能完成相关评估；既往无反复口腔溃疡病史；患者本人或亲属同意本试验，并签署知情同意书。

1.4 排除标准靶向药物使用前曾出现口腔溃疡；有口咽部接受放射治疗史；存在精神或认知障碍；合并有严重基础疾病，可能对疗效评价造成干扰；正参与其他临床试验，对疗效评价存在干扰。

1.5 脱落、剔除标准受试者要求退出本试验；试验中途发生严重的药物不良反应或病情加重；受试者依从性差，未按试验方案规定治疗；受试者无法继续进行临床观察。

1.6 一般资料选择2021 年1 月—2022 年1 月浙江中医药大学附属杭州市中医院收治的64 例靶向药物治疗后口腔溃疡的恶性肿瘤患者为研究对象，按随机数字表法分为治疗组、对照组各32 例。治疗期间，治疗组1 例因未规律服药，影响疗效判断予以剔除，完成研究31 例。对照组2 例因个人原因自动退出本试验，完成试验30 例。治疗组男20 例，女11 例；年龄38～75 岁，平均（64.52±11.89）岁，口腔溃疡病程1～8 d，平均（3.61±1.89）d；肺癌19 例，大肠癌6 例，肾癌2 例，肝癌3 例，卵巢癌1 例。对照组男16 例，女14 例；年龄30～75 岁，平均（63.60±12.05）岁，口腔溃疡病程1～7 d，平均（3.67±1.43）d；肺癌20 例，大肠癌4 例，肾癌2 例，肝癌1 例，卵巢癌1 例，胰腺癌2 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组给予维生素B2片（华中药业股份有限公司，国药准字H42020612）口服，每次10 mg，每天3 次，治疗14 d。

2.2 治疗组在维生素B2口服的同时加用升阳散火汤加味治疗。处方：白芍30 g，柴胡、党参、葛根、独活、羌活、蒲公英各15 g，升麻、防风、紫草各9 g，生甘草6 g。上述药物加水煎煮至200 mL，早晚各服1 次，每次100 mL，治疗14 d。

治疗期间对患者进行口腔护理的相关宣教，嘱其维持口腔的清洁，避免口腔黏膜的损伤，如使用柔软的牙刷，不食用辛辣刺激之品；进食后均予0.9%氯化钠溶液含漱。对于患者疼痛剧烈或者影响经口进食的等症状较重的患者结合实际情况予以减量或停用原靶向药物治疗。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①平均溃疡期。比较2 组平均溃疡期，即治疗期间所有溃疡存在的时间总和/总的溃疡个数[9]。②口腔溃疡分级。参照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应的分度标准[10]对2 组治疗前后口腔黏膜溃疡分级进行判定。将患者口腔溃疡严重程度分为0～Ⅳ度，0 度为口腔黏膜正常，无溃疡和疼痛；Ⅰ度为口腔黏膜红肿，伴有轻度疼痛，但能正常饮食；Ⅱ度表现为散在的口腔溃疡，疼痛更加严重，不能正常进食，但能接受半流质饮食；Ⅲ度为口腔溃疡和疼痛均较Ⅱ度更加严重，无法进食半流质饮食，但能接受流质饮食；Ⅳ度表现为口腔溃疡大片融合，疼痛难忍，不能进食任何饮食。③口腔溃疡疼痛等级。采用疼痛数字评分[11]来记录疼痛情况，范围从0 分（不痛）到10 分（痛到极点）。疼痛减轻程度=（治疗前疼痛数字评分-治疗后疼痛数字评分）/治疗前疼痛数字评分×100%。采用五级分类法，由未缓解至完全缓解分为0 度（疼痛减轻程度＜1/4）、1 度（1/4≤疼痛减轻程度＜1/2）、2 度（1/2≤疼痛减轻程度＜3/4）、3 度（3/4≤疼痛减轻程度＜100%）、4 度（疼痛消失）[12]。④溃疡症状评分。参考文献[13]评估2 组前后溃疡症状，包括溃疡面积、渗出面积、充血面积、水肿面积、溃疡疼痛、烧灼感，按症状的无（0 分）、轻度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）计分。⑤中医证候积分。评估2 组治疗前后中医证候积分，内容包括乏力、神疲懒言、口苦口干、恶心呕吐、饮食减少、口淡、发热、五心烦热、大便稀溏，按症状的无（0 分）、轻度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）计分，各得分相加为总分。⑥T 细胞亚群、B 细胞及NK 细胞水平。采集患者血液，采用流式细胞术测定2 组治疗前后T 细胞亚群（CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+）、 B 细胞（CD19+）及自然杀伤细胞（CD16+/CD56+）水平。⑦细胞因子指标。采集患者血液，离心取血清，采用酶联免疫吸附法测定2 组治疗前后超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。⑧不良反应。

3.2 统计学方法运用SPSS22.0 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，组内及组间比较采用配对样本t检验与独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用非参数检验。计数资料以百分比（%）表示，用χ2检验；等级资料比较应用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗14 d 后，参考《中医病证诊断疗效标准》[14]对患者进行疗效评价。痊愈：口腔溃疡完全愈合，无水肿、疼痛和其他局部不适症状；有效：口腔溃疡严重程度分级降低，溃疡个数及面积均减少，水肿、疼痛和其他局部不适均较治疗前减轻；无效：口腔溃疡分级、个数、面积及症状等较治疗前无明显改变。总有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组平均溃疡期、临床疗效比较治疗组平均溃疡期（2.79±1.59）d，较对照组平均溃疡期（4.20±1.28）d 缩短（P＜0.05）。治疗组总有效率100%，高于对照组80.00%（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后口腔溃疡分级比较见表2。2 组治疗后口腔溃疡分级轻于治疗前（P＜0.05），且治疗组治疗后口腔溃疡分级较对照组减轻（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后口腔溃疡分级比较例

4.4 2 组治疗后口腔溃疡疼痛等级比较见表3。治疗后，治疗组口腔溃疡疼痛等级较对照组减轻（P＜0.05）。

4.5 2 组治疗前后口腔溃疡症状评分比较见表4。治疗前，2 组口腔溃疡症状（溃疡面积、渗出面积、充血面积、水肿面积、溃疡疼痛、烧灼感）评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后口腔溃疡症状（溃疡面积、渗出面积、充血面积、水肿面积、溃疡疼痛、烧灼感）评分均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组治疗后上述各口腔溃疡症状评分均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后口腔溃疡症状评分（±s）分