LPE联合DPMAS治疗ACLF患者的临床效果及对IFN-γ、IL-6、MELD评分的影响*

邹波 熊云逢 张鑫垚 朱龙川 张雪珍

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是基于原有慢性肝病而发生急性肝功能失代偿或衰竭，具有发病迅速、高死亡率等特点。该疾病临床治疗难度较大，部分患者在治疗后仍预后不良，是威胁生命健康的重大疾病[1-2]。其中血浆置换（plasma exchange，PE）可针对性纠正肝衰竭导致的代谢紊乱，对ACLF 具有明确的疗效，且安全性良好，但对肝功能改善程度有限，故临床治疗存在局限性[3]。低容量血浆置换（low-volume plasma exchange，LPE）是可有效清除肝衰竭物质的非生物人工治疗手段；双重血浆分子吸附系统（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）是利用血浆滤过器对血浆进行连续性分离，在吸附胆红素的同时，还能对炎症介质进行清除，且不耗费血浆[4]。据文献报道，动态监测干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）及终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分有助于判断慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭（chronic hepatitis B with acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患 者预后[5-6]；白介素-6（IL-6）为常见的炎症因子，参与肝细胞损伤的过程[7]。鉴于此，本研究主要观察LPE 联合DPMAS 治疗ACLF 患者的临床效果及探讨其对IFN-γ、IL-6、MELD 评分的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南昌市第九医院2021 年1 月—2022 年10 月收治的90 例ACLF 患者为研究对象。纳入标准：（1）均符合相关诊治指南中ACLF 诊断标准[8]；（2）年龄18～65 岁；（3）总胆红素≥171 μmol/L；（4）国际标准化比率≥1.5 或20%＜凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）＜40%；（5）凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＜30 s；（6）MELD 评 分＜40 分，病因为病毒及其他原因肝硬化。排除标准：（1）怀孕或哺乳期妇女；（2）未控制的糖尿病或高血压；（3）包括肝癌在内的恶性肿瘤；（4）器官移植史；（5）已诊断慢加肾脏病史；（6）肝硬化失代偿期；（7）研究者预计患者生存时间不超过48 h。依据随机数字表法将患者分为两组，对照组、观察组均为45 例。患者或其法定代理人已被告知研究的情况，并且同意入组研究和配合随访。本研究已获得本院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

所有受试对象均实施包括保肝、降酶、退黄等常规药物治疗。对照组给予PE 治疗，连接管路，保持室内恒温，连接血液透析机、EC-4A 血浆分离器与配套管路，血浆分离进行体外循环，置换液选择新鲜冰冻血浆；参数设置：血液流速、血浆置换量、治疗时间分别为120～150 mL/min、2 500～3 000 mL、2～3 h，使用管道将血制品输入。观察组给予LPE+DPMAS 治疗，LPE 治疗同对照组，将置换量调整为1 200～1 500 mL，置换后进行DPMAS 治疗，股静脉置管，借助于DX-10 血液净化机及其配套管路，血液泵出体外的速度为130～150 mL/min，首先流经EC-4A 血浆分离器，其中血浆分离的速度对应为25 mL/min。然后血浆依次流经BS330 阴离子胆红素吸附柱及HA330-Ⅱ树脂血液灌流器，将胆红素、大分子毒素吸附出来，再与血细胞混合，通过股静脉置管回输体内。治疗过程中持续监测生命体征、血浆渗透压等。抗凝使用肝素钠，治疗前后监测凝血全套、血常规、肝肾功能等。持续监测凝血功能以减少出血或凝血等风险，可使用肝素或鱼精蛋白进行调节。两组患者均1 次/d，每次治疗间隔3～5 d，连续治疗3 次。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床疗效。①显效：患者极度乏力、腹胀、厌食、皮肤和巩膜染成黄色等症状基本消失，总胆红素降低＞50%，PTA≥60%；②有效：患者上述临床症状得到明显缓解，总胆红素降低30%～50%，PTA≥40%且＜60%；③无效：未达到上述标准，或病情持续恶化。总有效=显效+有效。（2）肝功能。采集患者5 mL 空腹静脉血，于全自动生化分析仪中测定治疗前后的丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、直接胆红素、总胆红素水平。（3）IFN-γ、IL-6、MELD 评分。取两组患者空腹静脉血5 mL，于离心机中常规离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清IFN-γ、IL-6 水平；MELD 分值=9.6×ln[肌酐/（mg/dL）]+3.8×ln[总胆红素（mg/dL）]+11.2×ln（国际标准化比率）+6.4×病因（胆汁性或酒精性为0，其他原因为1），分数值越高，肝病的严重程度越重[9]。（4）不良反应：记录两组低血压、继发感染、失衡综合征等不良反应总发生率。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0 统计学软件分析本研究数据，性别、ACLF 分级等计数资料率以（%）表示，采用χ2检验；年龄、病程、肝功能指标等符合正态分布的计量资料以（±s）呈现，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组患者性别、年龄、ACLF 病程、亚太肝脏研究学会（Asia Pacific association for the study of the liver，APASL）ACLF 分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率（91.11%）较对照组（71.11%）显著提高（χ2=5.874，P=0.015），见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组肝功能指标比较

治疗前，两组血清肝功能指标水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肝功能指标比较（±s）

表3 两组肝功能指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 ALT（U/L）总胆红素（μmol/L）直接胆红素（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=45） 482.45±74.36 328.16±57.35* 392.54±45.26 281.62±36.51* 271.36±30.25 195.63±20.32观察组（n=45） 483.21±74.02 242.54±29.96* 391.88±45.39 235.57±36.25* 270.86±31.05 145.14±16.24 t 值 0.049 8.877 0.069 6.006 0.077 13.021 P 值 0.961 ＜0.001 0.945 ＜0.001 0.939 ＜0.001

2.4 两组IFN-γ、IL-6、MELD 评分比较

治疗前，两组IFN-γ、IL-6、MELD 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者上述指标均下降，且观察组较对照组均更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组IFN-γ、IL-6、MELD评分比较（±s）

表4 两组IFN-γ、IL-6、MELD评分比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IFN-γ（pg/mL）IL-6（ng/L）MELD 评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=45） 20.31±2.14 12.65±1.36* 113.27±27.42 92.36±25.36* 35.63±2.68 28.34±2.36*观察组（n=45） 20.21±2.32 8.51±1.24* 114.21±26.54 76.85±24.54* 35.71±2.59 22.59±1.95*t 值 0.212 15.090 0.165 2.948 0.144 12.600 P 值 0.832 ＜0.001 0.869 0.004 0.886 ＜0.001

2.5 两组不良反应发生情况比较

对照组发生低血压2 例、继发感染1 例、失衡综合征1 例，不良反应总发生率为8.89%（4/45）；观察组发生低血压3 例、继发感染1 例、失衡综合征1 例；不良反应总发生率为11.11%（5/45）；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.124，P＞0.05）。

3 讨论

ACLF 属于肝病症候群，其病因复杂、发病迅速，对肝细胞造成严重损害，并抑制其再生，继而造成恶性循环，诱发多脏器衰竭[10]。因此临床治疗该疾病时，应及时将机体毒素清除，以阻断恶性循环。目前治疗ACLF 的方法包括肝移植、人工肝支持治疗、内科治疗等，其中内科治疗只能暂时解决患者厌食等症状，但无法有效清除毒素；肝移植因难以找到匹配的肝源而无法在临床中推广，因此人工肝支持治疗是临床中常用的治疗手段[11]。

PE 是应用较为广泛的血液滤过方法，可代替肝脏部分功能，通过将肝功能衰竭的致病因子及病毒清除，并有效补充体内缺乏的凝血因子及白蛋白等，继而改善病患的凝血功能，使内环境保持稳定状态，明显缓解病患临床症状[12]。资料显示，PE 在临床应用上也存在一定的局限性，包括对水溶性毒素清除效果较差，因此无法改善肝性脑病、肝肾综合征等并发症；另外库存血量大量输注之后，可能会导致枸橼酸盐在机体内堆积，增加过敏、感染等风险，因此单一模式治疗并不能满足临床需求[13]。研究显示，依据病情及清除毒素的特点采用多模式联合或交替治疗能提高患者生存率[14]。本研究结果显示，观察组临床总有效率（91.11%）较对照组（71.11%）显著提高，表明ACLF 患者应用LPE 联合DPMAS治疗，效果显著。其原因在于，DPMAS 是组合型人工肝治疗装置，包括吸附柱及广谱吸附柱，能将胆红素及大分子毒素吸附；通过有机结合特异性胆红素吸附及广谱血浆吸附，在扩大吸附毒素种类的同时，并增强吸附能力，将与蛋白结合的毒素、炎症介质等物质大量吸附出来，可迅速缓解患者临床症状，延缓疾病进展[15]。相较于PE，LPE 置换量减少，能在一定程度上避免凝血因子等物质的流失[16]。而DPMAS 存在部分凝血因子及白蛋白丢失的劣势，因此与LPE 联合后，可发挥协同作用，优势互补，从而能有效提高临床疗效。在本次研究中，治疗后，两组患者血清直接胆红素、ALT、总胆红素水平均降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05），表明ACLF 患者采用上述联合治疗，能显著改善患者肝功能，与熊晏等[17]研究结论一致。DPMAS 治疗中，其吸附剂并不与血细胞直接接触，因此可减少对血细胞的破坏风险；且能选择性吸附有毒代谢产物，对细胞再生有促进作用，以及改善肝功能，故能增强治疗效果。近些年研究发现，内毒素损伤及免疫损伤是ACLF 主要发病机制[18]。Th1 细胞介导细胞免疫，其产生的IFN-γ、IL-2 等细胞因子与肝脏炎症反应关系密切。在贾瑾堂等[19]研究中发现，HBV-ACLF 患者IFN-γ 水平显著高于健康对照组，说明IFN-γ 高水平表达可能影响HBVACLF 的发生，动态监测该指标有助于对病患预后进行判断。IL-6 是典型的促炎因子，可调节机体炎症反应。既往研究显示，MELD 评分与患者病死率呈正相关，对ACLF 患者预后具有较高的预测价值[20]。在本次研究中，治疗后，两组患者IFN-γ、IL-6、MELD 评分均下降，且观察组较对照组均更低，表明ACLF 患者采用LPE 联合DPMAS 治疗，能降低IFN-γ、IL-6 水平及MELD 评分。在安全性方面，观察组及对照组不良反应总发生率分别为11.11%、8.89%，差异无统计学意义（P＞0.05），说明LPE 联合DPMAS 治疗安全性良好。

综上所述，ACLF 患者应用LPE 联合DPMAS治疗，效果显著，可改善肝功能，降低IFN-γ、IL-6 水平及MELD 评分，且安全性良好。但本研究存在局限性，如研究样本量偏小且来源集中，后续需扩大样本量对研究结论进一步论证。