以肾病综合征为表现的淋巴结边缘区淋巴瘤1 例

丁红赟，颜华仙

（重庆市黔江中心医院肾内科，重庆 409000）

一、病例介绍

患者，女性，68岁，因“浮肿2月余，加重10天”于2021-07-22日收入我院肾内科。患者于2021年5月出现双下肢浮肿，病程中浮肿呈进行性加重，水肿范围累及至双侧膝关节以上，并出现乏力、阵发性呼吸困难、余无阳性症状。患者遂至重庆某医院完善血常规：血红蛋白70g/L。肝功：总蛋白63.6g/L、球蛋白45.8g/L、白蛋白17.8g/L。上腹部增强CT：腹主动脉及双侧髂动脉起始段周围软组织密度影、考虑腹膜后纤维化可能，肝内多发囊肿，双肾多发囊肿，腹主动脉及其分支多发粥样硬化，双侧腹股沟区多个淋巴结肿大。医生予以药物（具体不详）治疗后，患者浮肿较前无消退，后患者自行服用“中草药”治疗。入院前10天，患者浮肿较前进一步加重，累及至躯干，伴有腹胀、活动后气促症状。为求进一步诊治，患者遂至我院门诊，后以“浮肿待查、低蛋白血症”收入我科住院。入院查体：生命体征正常。贫血貌，左侧颈部可扪及一个淋巴结肿大，双侧腹股沟可扪及数个淋巴结肿大，无压痛，质地较硬，边界较清楚。余浅表淋巴结未扪及肿大。心肺查体未见异常。腹壁水肿，腹部膨隆，移动性浊音（+），肠鸣音正常。腰骶部水肿，双下肢对称性重度凹陷性水肿。

入院后完善血常规：白细胞6.25×109/L、血红蛋白71g/L、血小板337×109/L。肾功：血肌酐62.8umol/L、肾小球滤过率49.69ml/min。肝功：白蛋白15.2g/L、球蛋白45.9g/L。补体+抗体：免疫球蛋白IgG 18.42g/L、免疫球蛋白IgM 18.5g/L。自身抗体：抗SS-A抗体弱阳性。尿常规：尿蛋白定性4+、尿隐血3+，24小时尿蛋白定量4.394g/24h。血清蛋白电泳：发现M蛋白条带。免疫固定电泳：IgM、k泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgM-k型。涎液腺彩超：1.右侧腮腺内低回声，考虑淋巴结。2.双侧颈部查见淋巴结。骨髓穿刺报告：骨髓增生活跃。左侧颈部淋巴结病理报告：（左颈穿刺活检）淋巴组织以小B细胞为主的增生，考虑反应性增生，请结合临床，必要时切取活检。免疫组化：CD3灶（+）、CD20（+）、CD45RO灶（+）、CD79a（+）、CD43（+）、Bcl-2（+）、CD10（-）、Mum1（+）、CD5灶（+）、CyclinD1（-）、CK（-）、CD38（-）、CD30（-）、Bcl-6（-）、Ki-67（+15%），CD23、CD2显示残存FDC网。分子检测：EBER（-）。肾穿刺活检病理报告：1.肾小球微小病变。2.肾间质多灶淋巴样细胞浸润，不排除低级别B细胞性淋巴瘤浸润肾脏的可能，建议临床完善相关检查。免疫组化：CD38，肾间质散在细胞阳性。IgG：肾间质个别细胞阳性。IgG4：阴性。患者的相关检测结果见图1、图2。

图1 光镜检测结果

图2 免疫荧光检测结果

医护人员结合上述病史并辅查该患者诊断，考虑患者的症状为淋巴瘤、继发性肾病综合征，但患者及家属要求出院。随后，患者至重庆某医院就诊完善颈部+腹部PET/CT：1.双侧颈部、锁骨区腋窝、髂血管区、腹股沟区、窝及纵膈多发增大淋巴结，代谢增高，考虑淋巴瘤可能。2.腹主动脉-髂血管周围增多软组织影，代谢稍高，淋巴瘤可能。淋巴结活检提示：（左腹股沟）淋巴组织增殖性病变，符合淋巴结内边缘区淋巴瘤。后明确诊断“（左腹股沟）淋巴结内边缘区淋巴瘤（ⅣaaIPI低中危组）；肾病综合征”。予BR方案（利妥昔单抗500mg D0苯达莫司汀100mg D1-2）化疗2次后，患者浮肿完全消退。复查血常规：白细胞8.52×109/L、血红蛋白92g/L、血小板302×109/L。肾功：血肌酐56.4umol/L。肝功：白蛋白32.1g/L、球蛋白53.6g/L。尿常规：尿蛋白定性-、尿隐血1+。目前正在随访中。

二、讨论

肾病综合征（Nephrotic Syndrome，NS）是一种常见的肾脏疾病，以大量蛋白尿（尿蛋白＞3.5g/d）、低蛋白血症（血清白蛋白＜30g/L）、水肿、高脂血症为主要表现。NS分为原发性和继发性，在继发因素中，恶性肿瘤占10%左右。肾外恶性肿瘤主要来自血液系统肿瘤和实体肿瘤。血液系统肿瘤中常见的有多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病[1]。程骏章等人[2]分析了以肾损害表现首诊的19例肾外恶性肿瘤，多发性骨髓瘤5例，恶性淋巴瘤4例，卵巢恶性肿瘤3例，原发性腹膜后肿瘤3例，原发性肝癌1例，肺癌1例，急性粒细胞白血病1例，盆腔恶性神经鞘瘤1例。在巴应贵[3]的研究中，21例恶性肿瘤合并肾损害患者中有9例患有血液系统肿瘤，分别是多发性骨髓瘤3例、淋巴瘤3例、白血病3例。淋巴瘤导致的肾损害是不可忽视的临床现象，其常表现为蛋白尿、镜下血尿、浮肿、肾功能损伤。李世军等人[4]调查了20例因肾损害且诊断为非霍奇金淋巴瘤的患者，在这些患者中，有8例患者患有小B细胞淋巴瘤。在Kowalewska等人的[5]文献报道中，肾活检病理类型以MPGN、MCD最常见，且肾间质病变重。本研究中的患者以NS为主要表现。患者的肾脏病理报告显示：肾小球微小病变、肾间质多灶淋巴样细胞浸润，不排除低级别B细胞性淋巴瘤浸润肾脏的可能。患者进一步行淋巴结活检：（左腹股沟）淋巴组织增殖性病变，符合淋巴结内边缘区淋巴瘤。经治疗后，患者症状缓解，病情好转，也证实该患者为继发性肾病综合征。

边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）是来源边缘区记忆区淋巴细胞的惰性肿瘤，属于一种小B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的5%～17%。MZL包括黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（Node Marginal Zone Lymphoma，NMZL）3中亚型。其中，MALT最常见（约占70%），NMZL比较少见（约占10%）[6]。NMZL占非霍奇金淋巴瘤的1%～1.8%，老年人多见，中位年龄为50～60岁[7]，在儿童中也有诊断。目前，NMZL的病因不明，但慢性感染和自身免疫性疾病已被报道与NMZL有关[8]。

大多数患者就诊时无症状，只有少部分有B组症状。NMZL最常见的体征是淋巴结肿大，主要累及周围淋巴结，以头颈部淋巴结受累最多。同时，部分学者发现NMZL患者中约有四分之一的患者合并贫血，三分之一的患者骨髓受累[8-11]，10%的患者有IgM升高[12]。在疾病的发展过程中，有15%的患者向弥漫性大B细胞转化[12]。NMZL主要侵犯淋巴结，一般不会累及结外器官，且NMZL因缺乏高度特异的组织学形态特点，常被误为反应性增生。因此，NMZL的早期诊断比较困难，诊断该病需综合病理形态、免疫组化、分子研究及临床特征。PET-CT、骨髓活检、淋巴结活检仍是必要的影像学检查[9]。我们这例患者可扪及颈部、腹股沟淋巴结肿大，以肾病综合征表现的同时合并贫血、IgM升高，免疫固定电泳提示IgM-k型。患者并没有B组表现，初始的淋巴结活检提示反应性增生。后医护人员进一步结合PET-CT、肾穿刺活检、淋巴结切取活检综合考虑才明确诊断，这也反映出NMZL诊断的困难性。

目前，NMZL没有标准的治疗方案，因其为惰性淋巴瘤，对于无症状患者多以观察随访为主，局部病变的患者多采用手术及放疗。对于晚期的患者，笔者建议予以单药或联合化疗。目前的化疗方案有利苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）、利妥昔单抗/环磷酰胺/长春新碱/强的松（R-CVP）[13]、利妥昔单抗/氟达拉滨（FR）[14]和氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（FCR）[15]。有学者在一项549例惰性淋巴瘤患者关于BR和R-CHOP的多中心、随机研究中发现，BR组的中位PFS比R-CHOP组长（69.5月VS31.2月），且发生严重不良事件的概率更低（19%VS29%）[16]。我们对该例患者采用的是BR方案，经治疗后，患者肾病综合征症状缓解，当前效果较好，后续需继续治疗随访。对于NMZL患者的治疗，目前，相关医疗机构已经开始靶向药物的研制[17]。

以NS为主要表现的NMZL患者比较少，甚至这种症状可先于淋巴瘤典型表现，从而导致临床漏诊。本例患者在患病初期的体征及检查引起了我们临床医生的注意。临床医生应重视NS病因诊断，特别是对于治疗效果较差的NS患者，临床医生应积极全面地寻找病因。对于有肾损害合并贫血、球蛋白升高、免疫球蛋白升高、淋巴结肿大等表现的患者，我们应考虑淋巴瘤可能，及时完善肾活检、淋巴结活检、血及骨髓标本。