从“壮火食气”论治肿瘤化疗相关性血小板减少症探析*

李 烨 舒 鹏△ 徐媛媛△

（1.南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学，江苏 南京 210029）

肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）指当患者接受抗肿瘤药物治疗后，外周血小板计数＜100×109/L［1］。中国新发癌症病例较多［2］，随着科学及医疗技术的发展，癌症治疗手段及药物愈发多样。化疗作为主要治疗手段之一，因其药物的广谱性、无选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常机体细胞亦有损害，极易出现骨髓抑制反应。血小板减少症即是骨髓抑制反应的一种，一方面其发生会影响患者后期化疗剂量、周期，最终导致患者病情控制不佳；另一方面使患者出现乏力、食欲不佳等症状严重影响患者生活质量，且有各种出血风险，甚者可见脑出血、消化道大出血等导致患者死亡。现代医学针对该症治疗主要选择皮下注射重组人促血小板生成素、重组人白细胞介素-Ⅰ、口服海曲博帕或者输注外源血小板等，但这些治疗起效缓慢、疗效不稳定、价格昂贵，日久会导致发热、水肿、自身产生抗血小板抗体等不良反应。通过检索现今已发表的相关文献，众多中医医家治疗CIT 主要采用健脾益肾、益气养血。笔者通过大量临床病例发现，CIT 患者初期多以火热毒盛实象为主，后期病程迁延，方表现为脾肾气血亏虚，夹有瘀血证候为主。《黄帝内经》曰“壮火食气，气食少火。壮火散气，少火生气”，《血证论》亦提及“血证气盛火旺者十居八九”，因此笔者考虑从“壮火食气”的角度对CIT的中医发病机制进行解析，为CIT的临床治疗提供理论依据。

1 基于“壮火食气”的治疗新思路

1.1 “壮火食气”内涵“壮火食气”首见于《素问·阴阳应象大论篇》，“壮火之气衰，少火之气壮。壮火食气，气食少火。壮火散气，少火生气”。药食中气味较为纯厚辛热之品，过用破坏人体寒热稳态，致正气耗伤。仲景亦言过用“壮火之品”桂枝汤，易伤正气。金元时期，东垣提出“阴火论”；丹溪提出“气有余便是火”；河间认为“六气皆从火化”。至明清，景岳认为“壮火散气……不特专言气味者”，明确提出人体之火有生理、病理之分，“壮火”当属病理之火；李中梓提出“火者，阳气也……亢烈之火则害物”，将“壮火”的含义扩大为亢盛之阳气［3］。古今医家对“壮火”意义不断充实及完善，认为其分外感内伤，内伤之下再分虚实之火。一切对人体有害、会耗散正气的火，无论药食气味、外感火邪及六淫邪气化火、内伤七情气郁化火、因虚致火等，都可归为“壮火”范畴。

1.2 CIT中“壮火食气”的病因病机 1）壮火食气：《血证论》曰“血证气盛火旺者十居八九”。临床上可致CIT 的化疗药毒多具有“燥热”属性，且预处理使用的激素亦为纯阳壮火药［4］。多项研究［5-6］提示患者初次确诊肿瘤尚未使用化疗药物治疗时，体质多以平和质为主，正气虽亏，仍可与入侵之邪毒抗衡一二，故初期造成的急性骨髓抑制，主要与长期使用“壮火”化疗药物及激素相关。“亢烈之火则害物，故火太过则气反衰”，药物损伤人体正气，肾精受损，无以养髓，故导致血小板减少风险升高，临床亦兼见内伤发热、口渴喜饮、小便短赤、大便干结、神疲乏力、皮肤红斑、舌红、苔黄腻等火热盛实表现。2）肾虚骨枯：中医医家认为，CIT 与肾密切相关。肾主骨生髓，肾精养髓健骨，肾阴滋养，肾阳温煦，共同维持骨骼生长稳态。现代研究表明，人体的肾及骨均由细胞的中胚层发育而来［7］。肾脏可通过影响钙磷代谢［8］、活性维生素D3的产生［9］、调节成纤维细胞生长因子23（FGF23）［10］等方式影响骨代谢及生长［11］。《素问·逆调论篇》指出“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚”。长期使用化疗药毒及激素可致肾阴不足，无以制约亢盛之火，“壮火”日久伤阴耗气，气阴两虚，日久阴损及阳，终至阴阳两虚，骨髓不得充而致血小板减少愈盛。3）血瘀毒聚：随着化疗周期延长，药物毒性的堆积，人体正气愈发亏损，一方面化疗药毒破坏骨髓血脉，形成“离经之血”，瘀血不去，新血不生；另一方面火热毒邪进一步伤阴耗气，气血生化无源，气虚无力推动血行，血虚无以充养脉道，阳虚无以行血，阴虚生热伤津，终至瘀血形成［12］。现代医学研究发现化疗过程中肿瘤细胞及正常组织可迅速崩解，产生大分子核苷酸形成血瘀［13］。任之强等研究发现瘀血可增加骨内压，破坏骨内微结构［14］。可见化疗不仅使骨髓破坏严重，对其生成亦产生影响。虚、瘀、毒互结，相互影响、相互转化，终致血小板减少顽固难愈。

2 基于“壮火食气”理论探讨CIT的临床治疗

2.1 初期以清火解毒为主，辅以益肾补虚 初期“壮火散气”，以实火居多，治疗原则当以清火解毒为主，同时当注重“少火生气”，在泻实同时，补肾益气，益精生髓，防治化疗药毒进一步损伤。此期主要临床表现为内伤发热、口渴喜饮、小便短赤、大便干结、神疲乏力、皮肤红斑、舌红、苔黄腻等表现。《景岳全书》言“动血之初多由火”，脾肾本虚，化疗药毒侵入人体，脾胃健运失司，肾中精血衰少，可见神疲乏力，燥热熏灼郁蒸发热，日久进一步耗伤津液，见口渴喜饮、小便短赤、大便干结等；灼伤血脉，血不循经可见皮肤红斑等。“凡治血证，须知其要，而血动之由，惟火惟气耳”，治血当先治火。临证选方时当参照叶天士之论，抓住“透热转气”，即采用理气、清热等手段清除营气间的障碍［15］。可选清营汤或犀角地黄汤联合为主方进行随证加减，选用犀角（现临床以水牛角代替）清解营分热毒，配以生地黄、麦冬清热养阴、凉血生津，防过伤营阴；金银花、连翘轻清透泄、清热解毒；丹参清热凉血、活血散瘀、防热与血结。同时配伍砂仁、薏苡仁等健脾化湿、以防闭门留寇；焦三仙、枳壳等消食导滞、补中有通；熟地黄、枸杞等滋肾填精。若伴有恶寒发热、咽部红肿等肌表不和的症状，可加用蒲公英、荆芥、防风辛凉解表；伴烦躁易怒、头痛头胀、脉弦数等肝火上炎症状，可加用菊花、夏枯草等；热象明显者，加北沙参、玄参等滋阴清热之品。诸药相配，火平热清，络宁血止，调和气血，诸邪渐消［16］。现代研究亦证实清火解毒方剂可有效调节机体免疫功能调节人体造血微环境。如升麻鳖甲汤可通过调节急性髓性白血病患者体内T 细胞亚群紊乱降低CIT 等不良反应的发生率［17］；尹尚瑾等［18］亦证实加味青蒿鳖甲汤通过养阴、清热、透邪、解毒调节人体造血微环境，促进急性T 淋巴细胞白血病完全缓解患者CD34+细胞源DC的成熟。

2.2 后期以益肾健骨为主，辅以化瘀解毒 因化疗药物荡涤除积、损伤机体正气，使先天之源生化乏源，肾气及阴阳愈发虚损而精不养髓，髓不化血，终至CIT 愈发严重，且血溢脉外，见瘀血诸象。故后期以肾虚骨枯为本，夹有瘀毒，治疗原则当以益肾健骨为主，在扶正同时，活血化瘀解毒，使瘀血得去，新血得生。此期患者除表现出神疲乏力、面色萎黄、头晕耳鸣、腰酸肢软、恶心纳呆等临床表现外，亦伴有皮肤散在出血点、肌肤甲错、舌质紫暗有瘀斑、脉细涩等瘀象。“若五脏元真通畅，人即安和”，该期选方当遵从“虚则补之”“少火生气”，治以益肾扶正祛邪，可选金匮肾气丸加减化裁。选用党参、黄芪、山药等健脾和胃、化生血液；生熟地黄、山茱萸等填精益髓、滋补肾精；白术、茯苓健脾渗湿、益气补脾，补而不滞、滋而不腻。肝肾亏损严重，可加鹿角胶、鳖甲胶、紫河车等血肉有情之品以填精补髓，助生气血，同时配伍血府逐瘀汤化裁以活血化瘀解毒。若阴虚明显者，可加北沙参、天冬等；若气虚明显者，可加用太子参、仙鹤草等；若血虚明显，可加鸡血藤、阿胶等；若纳呆食少，可加砂仁、薏苡仁、焦楂曲、炒谷麦芽等。诸药相配，健脾益肾，气血渐充，瘀血渐消调和气血，诸邪渐消。现代研究亦证实补肾填精法可通过多种途径益髓生血、改善人体造血微环境。如补髓生血颗粒可调节患者细胞黏附分子CD11a及细胞因子TNF-α 与IFN-γ mRNA 表达水平来改善造血微环境，改善患者骨髓造血微环境［19-20］。瞿玮颖等发现复方参鹿颗粒可通过下调钙结合蛋白S100A8、S1000A9、S100A8/A9 表达水平，抑制p-p38 表达，减少细胞因子分泌有关，从而改善MDS患者无效造血［21］。生血丸能提高骨髓抑制小鼠外周血细胞和骨髓有核细胞计数，促进其骨髓细胞从G0/G1 期进入增殖周期，并有效调节骨髓造血微环境中TPO、EPO和G-CSF的表达，从而促进骨髓抑制小鼠的造血功能［22］。

2.3 善用芳香开通之品开通玄府 现代研究发现化疗后骨髓粒细胞与髓血屏障内皮细胞黏附，阻止骨髓粒细胞释放入血，即使骨髓由抑制转为增殖状态，其外周血指标仍未回升。刘完素在《素问玄机原病式》一书中提出“玄府者，无物不有……至于世间万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也”。曹金凤等认为骨髓中的血窦可视为骨髓玄府的微观结构之一［23］，故玄府郁闭也是导致CIT 的原因之一。王明杰提出芳香开通药能直接开通玄府，多项现代研究［24-25］亦证明此点。故治疗过程中当适当配伍菖蒲、冰片等开通郁闭之玄府，使补益之气血于全身畅达［26］。

3 病案举隅

患某，男性，64 岁。初诊时间：2021 年4 月27 日。主诉：右肺腺癌术后1 年余，血小板减少间作近1 年。现病史：患者2019 年12 月于外院行右肺腺癌切除术，术后病理提示中分化腺癌，部分原位，LN（-）。术后行培美曲塞联合卡铂方案化疗4 周期，自诉化疗期间出现1～3 级血小板减少，行重组人血小板生成素及口服咖啡酸片治疗。近日外感，乏力明显，纳差、口渴明显，伴皮肤瘀点、腰酸腿软、夜寐欠安，二便尚调，舌质暗，有紫气，脉细涩。2021 年4 月复查血常规见血小板计数49×109/L。西医诊断：CIT。中医诊断：虚劳（肺脾肾亏虚，夹有血瘀证）。治宜健脾补肺益肾，活血化瘀。主方金匮肾气丸合生脉饮加减：生黄芪45 g，太子参15 g，南北沙参各15 g，天麦冬各10 g，黄芩10 g，桔梗10 g，枳壳10 g，夏枯草30 g，海藻10 g，生地黄10 g，酒女贞子10 g，墨旱莲10 g，牡丹皮10 g，仙鹤草30 g，槲寄生10 g，菟丝子10 g，鳖甲胶5 g，花生衣10 g，炙甘草5 g。每日1 剂，水煎服，早晚分服。2021 年6 月8 日复诊患者诉服药后皮肤瘀斑瘀点未作，腰膝酸软、夜寐欠安、纳差、口渴等症亦较前好转。复查血常规提示血小板计数97×109/L。考虑肺脾肾三脏气血渐充，血瘀之势转消。效不更方，在原方基础上加用黄明胶10 g。

按：本案患者肺腺癌化疗4 周期后，化疗期间血小板减少情况反复，虽用TPO及咖啡酸片治疗，但效不明显，故求助于中医。考虑其肿瘤术后患者，化疗药毒已行4 周期，正气损伤严重，结合神疲乏力、纳差、腰膝酸软、皮肤瘀点、舌脉等脾肾亏虚夹有血瘀之象，故将其归为中医学虚劳病范畴，且患者本患肺恶性肿瘤，故辨证为肺脾肾亏虚，夹有血瘀证。治当标本兼顾，以金匮肾气丸合生脉饮健脾补肺益肾为主，兼顾活血化瘀治标。方中选用黄芪、太子参、南北沙参益气补肺、健脾和胃，以养营生血；生地黄、天麦冬、女贞子、墨旱莲、鳖甲胶健脾益肾、填精益髓；槲寄生、菟丝子补肾助阳、从阳引阴；桔梗、枳壳行气消滞；黄芩清火，取“治血先治火”之意；夏枯草、海藻散结解毒消肿；牡丹皮、仙鹤草凉血止血、活血散瘀；花生衣具有抗氧化、抑制血小板减少、促凝、抑菌等药理活性［27］；甘草调和药性。全方针对CIT 脾肾亏虚为本，血瘀阻络为标病机特点，从健脾益肾入手，结合活血散瘀药物，旨在扶正固本、散瘀解毒，扶正补虚而不壅滞，散瘀解毒而不伤正。二诊时患者肺脾肾三脏气血渐充，血瘀之势转消，秉“缓则治本”宗旨，加入血肉有情之品黄明胶补益肾元，以资气血生化之源，从根本促其血象恢复，恢复人体正常造血微环境。

4 结 语

CIT 在临床十分常见，现代医学对其疗效不甚满意，且治疗费用过重，而中医药治疗本病有其独特优势。针对CIT 的治疗，目前临床多以扶正为主，用药时祛邪力度不大，故对于部分患者其疗效并不可观。本文以《黄帝内经》“壮火食气”理论应用于CIT 中的临床，治血不离治火，判定标本主次。初期以清火解毒为主，辅以益肾补虚；后期以益肾健骨为主，辅以化瘀解毒。此外，当善用芳香开通之品开通玄府。

总之，在CIT 治疗过程中，当基于“壮火食气”理论充分发挥中医药辨证思维及灵活加减优势，以期提高肿瘤患者的生活质量，减轻疾病带来的身心负担。