联合临床信息及CT 特征的胸腺瘤组织学分型预测模型的研究

李小梅 易韵琪 谢定祥 王信 李周雷

胸腺上皮肿瘤（thymic epithelial tumors，TETs）是前纵隔最常见的恶性肿瘤，发病率约占前纵隔肿瘤的47%［1］。TETs 起源于胸腺上皮细胞，主要由不同比例的淋巴细胞和上皮细胞构成。WHO 2015 年发布的肿瘤分类指南中根据TETs 的组织学比例与生物学行为，将常见TETs 分为A、AB、B1、B2、B3、C 六种亚型［2］。不同组织学亚型的TETs表现出不同的侵袭性和不同预后。研究发现A、AB 分型TETs 患者的3 年和5 年生存率高于B、C分型的患者［3,4］。目前的研究基于各亚型的侵袭程度以及复发率等预后因素，将WHO 六种分型简化为低危TETs（A1、AB、B1）、高危TETs（B2、B3）和胸腺癌（C）［5］。高危TETs 组较低危组侵袭程度更高，更易复发［6］。TETs 通常伴随副肿瘤综合征，最常见的为胸腺异常免疫应答产生的重症肌无力，部分伴系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等［7］。

完全切除比部分切除或其他治疗方式对TETS 的预后更好［8］。对于高危TETs，无法完全切除，通常需采用手术结合放化疗等综合治疗。而在术式的选择上，低危TETs 可采用胸腔镜代替传统开胸手术，从而减小手术创口以及术中出血量，降低术后并发症风险［9］。术前对TETs 进行准确分型对手术方式、后续治疗方案的选择及预后随访等尤为重要［10］。

CT 有良好的空间分辨率和密度分辨率，在早期诊断中更为灵敏，目前为诊断TETs 的最佳影像学检查［11-13］。

目前研究表明，侵犯、积液是提示TETs 处于高危分期的典型影像学特征，然而对于通过影像学在术前鉴别其他未出现侵犯和积液的TETs 高、低危分型仍有一定难度［14,15］。本研究基于TETs 患者的临床资料以及CT 影像学资料构建直观易用的列线图预测模型，用于帮助临床医师在术前鉴别TETs 的高、低危分型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年1 月—2023 年1 月114例于中山大学附属第一医院经术后病理学检查确诊的TETs 患者，纳入标准：1）有完整临床资料及术前1 个月内的平扫及增强CT 影像，临床资料包括年龄、性别、吸烟史、是否伴随重症肌无力；2）经手术病理学检查有明确分型。排除标准：1）同时患有其他部位恶性肿瘤；2）TETs 复发；3）术前曾接受化疗或放疗。另于中山大学附属第一医院收集2023 年2 月—7 月的19 例符合纳入标准的TETs 病例作为验证队列。

1.2 仪器与方法

采用64 排螺旋CT 机（Aquilion64，Canon）行胸部CT 扫描，扫描参数：管电压120 kV；管电流150～200 mAs，层厚和层间距5 mm，患者处于仰卧位，扫描范围由肺尖至后肋膈角下缘。先行平扫，后用高压注射器注射碘普罗胺对比剂（浓度370 mg I/mL，剂量为1～1.5 mL/kg 体质量，注射流率3.0～4.0 mL/s）用于胸部对比增强扫描方案，采集动脉期图像。扫描后均重组层厚1.0 mm 的薄层图像。

1.3 影像特征提取

采集术前1 个月内的平扫与增强CT 扫描图像，经两名经验丰富的影像诊断医师双盲评估胸腺瘤影像特征，若出现单独评估结果不一致则通过讨论确定最终诊断结果。影像特征的选取参考自国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组提出的前纵隔肿块描述规范［16］，评估的影像特征包括：1）肿瘤最大径（由肿瘤在CT 图像上出现的最大横截面测量）；2）平扫及动脉期CT值（在肿瘤实性部分勾画圆形兴趣区，避开边缘部位，取兴趣区的平均CT 值）；3）强化幅度（平扫与动脉期CT 值差值）；4）增强均匀性（同一层面内，在动脉期测量的病灶不同部位兴趣区有出现CT 值差异大于20 HU 则认为增强不均匀）；5）形状（是否不规则）；6）轮廓（肿瘤边缘清晰/模糊）；7）有无钙化。

1.4 统计学分析

使用SPSS 26.0 与R 4.2.2 软件对数据进行分析，R 相关分析在R Studio 上运行。对数据集进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料使用t检验进行组间比较，以平均值±标准差（x±s）的形式表示，不符合正态分布的变量使用Wilcox 秩和检验，以中位数（四分位间距P25～P75）表示，分类变量的组间比较使用卡方检验，以百分比（%）形式表示。P<0.05 时认为有统计学意义。在单因素分析中筛选P<0.1 的变量，输入多因素Logistics 回归，以逐步回归法确定与胸腺瘤高、低危分型相关的独立预测因子（P<0.05）并建立可视化的列线图模型。评价模型鉴别效能方法：1）同时对模型绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型区分度、特异度和敏感度，与验证集的结果对比；2）采用Bootstrap 重抽样方法进行内部验证，以绘制校准曲线的形式评价模型校准能力；3）使用决策曲线（decision curve analysis，DCA）评价模型的临床适用性。

2 结果

2.1 预测因素分析

本研究训练集共纳入符合标准的114 例TETs 患者：33 例为低危组，81 例为高危组。低危组包括A 型（6 例）、AB 型（17 例）（图1）和B1 型（10 例），高危组包括B2 型（68 例）（图2）、B3 型（13例）（图3）。低危组与高危组TETs 在性别、吸烟史、重症肌无力三项临床特征上无显著差异。高危TETs 的患者平均年龄（46）低于低危组（51）（P<0.05）。影像学特征中，低危组TETs 的动脉期CT 值平均值（84±25）HU 显著高于高危组（67±19）HU（P<0.01），低危组的强化幅度（39±25）HU 显著大于高危组（22±14）HU（P<0.01），同时在肿瘤形状、增强均匀性方面显示出统计学差异（P<0.05）；其余特征均未发现统计学差异。在19 例验证集中，低危组7 例（A 型1 例，AB 型4 例，B1 型2 例），高危组12例（B2 型9 例，B3 型3 例）（表1）。

图1 女，42 岁，低危组胸腺瘤（WHO，AB）。a)CT 增强扫描动脉期轴位、b)CT 增强扫描动脉期矢状位示前纵隔类圆形软组织肿块，均匀强化，病灶界清，动脉期CT 值83 HU，强化幅度28 HU。图2 男，37 岁，高危组胸腺瘤（WHO，B2）。a)CT 增强扫描动脉期轴位、b)CT增强扫描动脉期矢状位示前纵隔不规则软组织肿块，不均匀强化，见钙化，边界清，动脉期CT 值70 HU，强化幅度18 HU。图3 女，52岁，高危组胸腺瘤（WHO，B3）。a)CT 增强扫描动脉期轴位、b)CT 增强扫描动脉期矢状位示前纵隔不规则软组织肿块，不均匀强化，见点状钙化，后缘与升主动脉及上腔静脉分界欠清，动脉期CT 值55 HU，强化幅度20 HU。 图4 模型训练集和验证集的ROC 曲线。a)影像学模型；b)影像临床结合模型。图5 影像临床结合模型校准曲线。

表1 TETs 患者基线资料［n（%），M（P25～P75）］

在多因素回归分析中，动脉期CT 值、强化幅度、增强均匀性、年龄存在统计学差异（P<0.05），是TETs 高、低危分型的独立预测因素；余特征均无统计学差异（表2）。

表2 单因素及多因素Logistics 回归

2.2 模型的建立及验证

基于Logistics 回归分析的结果，最终选择增强均匀性、动脉期CT 值、强化幅度、年龄作为变量用于构建影像临床结合预测模型，另选择增强是否均匀、动脉期CT 值、强化幅度建立影像学特征预测模型用于对比预测效果。

ROC 曲线显示影像临床结合模型的训练集（AUC=0.779）和验证集（AUC=0.810）的区分度均高于影像学特征模型的训练集（AUC=0.746）和验证集（AUC=0.726）（图4），同时表现出较高的特异度（84.8%）。内部重抽样生成的校准曲线显示影像临床结合模型表现出良好的拟合优度（图5）。在基于影像临床结合模型建立的DCA 曲线中，阈值概率在0.5～1.0 时表现出的临床获益明显更高，说明模型有较好的临床适用性（图6）。

图6 影像临床结合模型DCA 曲线。

基于区分度较高的影像临床结合预测模型建立可视化列线图（图7），共纳入4 个变量（动脉期CT 值、强化幅度、增强均匀性、年龄），可利用TETs的临床和影像学信息，将每个变量的单项得分相加，以总分对照，便捷地预测该患者TETs 的高危概率，以提高诊断效率，辅助临床更好地规划治疗方案。

图7 影像临床结合预测模型的列线图。

3 讨论

WHO 组织学分型及手术切除的方式是TETs的独立预后因素［3］。Safieddine 等［17］的研究表明术前对风险组的划分对决定手术的入路以及切除的方案有重要指导作用；对于高危型TETs，传统开胸手术比胸腔镜手术更合适［18］；另一些学者认为，对于没有侵袭性的TETs，即使肿瘤直径较大，使用胸腔镜切除也可获得较好的临床效果［19,20］。在临床中取病理组织活检是鉴别肿瘤分级的常用方法，但活检诊断结果因取样部位不同而有出现偏差的可能，且活检取样属于临床侵入性操作，还存在并发症风险。相比组织活检，采用影像学方法先进行初步诊断更加安全无创，可对肿瘤的具体位置、侵犯等整体情况进行评估，同时方便临床医师对比，亦能对高危TETs 患者的肿瘤发展进行及时监测［21］。

在Yakushiji 等［22］的研究中，侵犯和积液被认为是提示高危型TETs 的重要特征，但临床中仍有一部分高危TETs 患者在早期未表现出这两项典型的恶性特征。也有一些研究提出了TETs 的CT影像特征与Masaoka 分期系统之间的相关性［23-26］。Tomiyama 等［25］的研究表明，与Ⅰ期TETs 相 比，Ⅱ～Ⅳ期浸润性强的TETs CT 特征为分叶或轮廓不规则，以及低密度区域和钙化。另外，他们也发现将近50%的肿瘤大径在5～10 cm 之间，且越晚期的肿瘤直径越大。本研究发现，低危组与高危组的最大直径相比稍小，但并无统计学差异。另一篇研究还发现Ⅱ～Ⅳ期TETs 形状不规则，增强不均匀且包膜不完整［24］，这些发现则与本研究相似。基于Masaoka 分期系统将TETs 分为早期和晚期疾病，这种区分对鉴别可能对新辅助治疗（术前化疗）受益的患者有利［24,27］。除此之外，也有研究探索了CT 影像学特征与WHO 病理学分类间的联系，以确定TETs 的临床预后因素［27-29］；并对低风险和高风险TETs 的CT 表现进行了比较［27,28］。以下两项研究都倾向于胸腺癌CT 征象的鉴别诊断。Sadohara等［28］发现CT 征象中不规则轮廓、坏死或囊性成分、不均匀对比增强、淋巴结肿大和大血管浸润等是胸腺癌显著征象，但对低风险或高风险TETs 的征象未做详细解析。另一项研究则仅指出，分叶轮廓在高危TETs 中比在低风险TETs 中更常见；尽管差异不显著，但钙化和坏死在高危TETs 中比低危TETs 更常见［26,29］。

列线图是医学研究中用于诊断和预测预后的常用工具，可以结合不同的决定变量用于估计临床事件在个体上发生的概率。本研究使用二元Logistics 回归方法建立列线图模型，结果显示：在没有侵犯、积液的典型高危影像学特征时，影像学特征联合临床信息构建的模型在预测TETs 高危风险方面仍表现出了良好的性能。回归分析显示增强动脉期CT 值、增强幅度及增强均匀性、年龄被认为是高危TETs 的独立预测因子，相比低危组，高危TETs 的增强动脉期CT 值更低，与平扫对比产生的CT 值差异更小，同时病灶在动脉期影像上更多表现为不均匀，这和多项研究结果一致［28-31］。究其原因可能为高危TETs 中多发生囊变坏死等现象产生低密度组分［32］，直接导致这些区域的动脉期CT 值较低，从而影响了病灶的对比增强的均匀度。

本研究存在的局限性：1）为回顾性研究，所有样本均在单一机构中获得且总样本量偏少，可能会产生一定的数据偏倚，需要对来自多中心的更大样本进行外部验证，以获得更符合临床广泛实践的数据；2）在兴趣区测量数据的方法均为在二维横截面上的手动勾画，如能在更复杂的三维分析上结合自动分割等更客观精确的提取方式，将会减少人工操作产生的误差，且能对肿瘤有更全面整体的评估。

综上所述，本研究的结果表明，基于临床信息以及CT 影像学特征建立的模型是无创且可靠的预测工具，可在术前使用列线图评分模型评估TETs的高风险概率，在一定程度上帮助制定治疗方案。