不同靶抗原抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎胸部CT 表现及临床分析

孔令彦 李骁 徐一铭 孙志远

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一类以小血管壁炎症、内皮和组织损伤为病理特征的自身免疫性疾病，通常血清ANCA 检测为阳性。它分为三种类型小血管炎，即肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）［1,2］。由 于GPA、MPA 的临床特征存在显著重叠，且ANCA 在发病机制中发挥作用［3］，因此更推荐依据特异性ANCA对AAV 进行分类。ANCA 检测方法包含间接免疫荧光测定（indirect immunofluorescence，IIF）、酶 联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA）等。前者结果分为核周型（perinuclear-ANCA，p-ANCA）和胞浆型（cytoplasmic-ANCA，c-ANCA）。ELISA 测定阳离子髓过氧化物酶（myeloper oxidase，MPO）附着在带负电的核膜上，形成核周模式，而蛋白酶3（proteinase 3，PR3）仍以细胞质模式分布。由于ELISA 具有同时检测ANCA 滴度以及特异靶抗原的优势，因此ANCA 检测国际共识更推荐使用该方法对可疑AAV 进行初步检测［4］。

PR3-ANCA 阳性患者疾病复发率更高且MPO-ANCA 阳性患者生存预后不良［5，6］，影像学检查在AAV 的精准诊断与治疗监测中发挥至关重要的作用。本文回顾性分析AAV 肺受累患者209 例，联合临床及影像特点，探讨不同靶抗原类型AAV 的组间差异，旨在提高对该病的全面认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料及ANCA 检测

收集2012 年1 月—2022 年7 月在本院经确诊为AAV 肺受累患者209 例，其中男101 例，女108 例，年龄范围8～94 岁，平均58 岁。所有患者血清ANCA 均通过ELISA 进行检测，依据特异性靶抗原分为两组：MPO-ANCA 阳性组和PR3-ANCA阳性组，收集两组患者的临床资料。

1.2 诊断标准

依据2022 年中华医学会风湿病学分会《抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范》建议［7］，目前仍沿用1990 年美国风湿病学会分类标准［8］对患者进行诊断。GPA 分类标准：1）鼻或口腔炎症；2）胸部X 线片提示结节、固定浸润灶或空洞；3）尿沉渣异常；4）肉芽肿性炎症。上述4 项符合2项及以上即可诊断。EPGA 分类标准：1）支气管哮喘；2）外周血嗜酸性粒细胞增多，大于10%；3）单发或多发性神经病变；4）胸部X 线示游走性肺浸润；5）鼻窦异常；6）血管外嗜酸性粒细胞浸润。上述6 项符合4 项及以上即可诊断。

MPA 诊断目前采用排除性诊断：患者临床表现和病理学改变符合系统性小血管炎，但无GPA特征性改变和不符EGPA 分类标准；或临床表现符合系统性小血管炎，无病理学证据，无GPA 特征性改变和不符EGPA 分类标准，但肾脏活检符合肾脏血管炎表现且血清MPO-ANCA 或PR3-ANCA 阳性者临床可考虑诊断MPA。

1.3 检查方法及图像分析

所有患者在入院前或住院期间均行多排螺旋CT 扫描。CT 扫描采用Siemens 64 层、东软128 层螺旋CT 机。患者采取仰卧位，扫描范围从胸廓入口至膈下2 cm。扫描参数：电压120 或130 kV，管电 流29～656 mA。扫描矩阵为512×512、1024×1024。图像均采用高分辨率算法重组，重组层厚1.00 或1.25 mm。

由2 名具有7 年和4 年胸部影像诊断经验医师共同回顾性分析患者的胸部CT 结果。分析过程中如有异议，则讨论达成一致。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。两组计数资料组间比较采用皮尔森卡方检验、连续校正卡方检验和Fisher 确切概率法，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清ANCA 检测结果

209 例AAV 肺受累患者中，MPO-ANCA 阳性188 例，PR3-ANCA 阳性21 例。MPO-ANCA 阳性患者中，男85 例，女103 例，平均年龄60 岁（8～94岁）。PR3-ANCA 阳性患者中，男16 例，女5 例，平均年龄44 岁（16～75 岁）。

2.2 AAV 临床表现在不同ANCA 亚型组间比较

209 例患者中187 例（89.47%）出现肾损害相关的表现，如尿检异常和颜面部、下肢水肿；82 例（39.23%）有呼吸系统相关的临床表现，如咳嗽咳痰、痰中带血、咯血、胸闷气喘等。本次研究中，患者的临床表现还包括发热、消化系统相关症状、五官症状、血液系统（贫血）、关节疼痛和皮肤皮疹，占比分别为15.79%、3.35%、2.39%、2.39%、3.83%和3.35%。PR3-ANCA 阳性患者中出现黑便、关节疼痛、皮肤皮疹临床表现的比例显著高于MPO-ANCA 阳性患者（P 值分别为0.003、0.001、<0.001）。除上述临床症状之外，其余临床症状在组间无显著性差异（P 均>0.05）（表1）。

表1 不同ANCA 亚型组间AAV 临床表现

2.3 不同ANCA 亚型的胸部CT 表现

209 例患者中186 例（89.00%）胸部CT 表现为磨玻璃密度影（图1），最多见；68 例（32.54%）表现为大片实变影；57 例（27.27%）表现为结节/肿块征象，部分结节/肿块内见空洞（图2）。除此之外，胸部CT 还表现其他肺间质性改变（图3）。例如网格影96 例（45.93%）、纤维条索110 例（52.63%）、蜂窝征55 例（26.32%）、支气管扩张征81 例（26.32%）；其他胸部CT 表现包括肺大疱及肺气肿103 例（49.28%）、胸腔积液94 例（44.98%）和心包积液67 例（32.06%）。PR3-ANCA阳性患者中胸部CT 表现为结节/肿块征象的比例显著高于MPO-ANCA 阳性患者（P=0.006）。而MPO-ANCA 阳性患者中胸部CT 表现为磨玻璃密度影、网格影、蜂窝征、支气管扩张及肺大疱、肺气肿的比例显著高于PR3-ANCA 阳性患者（磨玻璃密度影：P<0.001；网格影：P=0.005；蜂窝征：P=0.01；支气管扩张：P=0.008；肺大疱、肺气肿：P=0.007）（表2）。

表2 不同ANCA 亚型组间AAV 胸部CT 表现

图1 MPO-AAV（弥漫性肺泡出血型）。女，16 岁，乏力、恶心伴咯血1 个月余，肌酐升高11 d。a）胸部CT 肺窗示两肺弥漫分布磨玻璃密度影，边界不清，提示两肺弥漫性肺泡出血；b）治疗1 个月后，两肺病灶完全吸收。图2 PR3-AAV（结节/肿块型），外院初诊为肺癌并多发转移。男，70 岁，咳嗽、发热3 个月余。a）、b）胸部CT 肺窗示左肺上叶巨大肿块伴空洞形成，两肺内多发分叶状结节灶，左侧胸腔积液；c）增强静脉期示肿块、结节边缘明显环形强化，中央为低密度无强化区；d）治疗20 个月后复查胸部CT，肺窗显示病灶明显吸收，空洞较前扩大。图3 MPO-AAV（间质性肺病型）。男，68 岁，间断发热伴活动气喘2 个月。a）胸部CT 肺窗示两肺磨玻璃密度影、细网格影、蜂窝样改变，多位于胸膜下区域；b）治疗3 个月复查，两肺病变稍有吸收。

3 讨论

3.1 AAV 概述

AAV 是以产生自身抗体和中性粒细胞激活为特征，导致中小血管免疫炎性坏死的一种自身免疫性疾病，临床表现多样且重叠，起病时难以迅速做出明确诊断。有时肺部受累很严重，被认为是其发病率和致死率持续上升的重要因素［9］。血清学ANCA 检测通常为阳性，检测方法包含IIF 和ELISA。前者分为两种荧光模式：c-ANCA 和p-ANCA。c-ANCA 的主要靶抗原为PR3，p-ANCA 的主要靶抗原为MPO。文献报道［10］ELISA 可同时检测ANCA滴度以及特异靶抗原，其敏感性和特异性均高于IIF。

AAV 分为3 种临床表型［1］：GPA、MPA 和EGPA。由于GPA 和MPA 的临床特征有明显重叠，有学者认为针对特异靶抗原的ANCA 分类比临床表型更能将患者分为独特的表型亚群［3,11］。一项关于AAV全基因组关联研究表明MPO-AAV 和PR3-AAV具有不同的遗传基因［12］，此观点更加强调基于特异靶抗原的ANCA 分类比临床表型分类更加客观、准确。PR3-ANCA 阳性最常与GPA（75%）相关，MPO-ANCA 阳性更常见于MPA（60%）［3］。

3.2 临床特点分析

AAV 发病率存在广泛的地理差异，PR3-AAV主要影响欧洲国家及地区。相比之下，MPO-AAV在亚洲占主导地位［13］，这与本研究结果显示一致。在本研究中，MPO-AAV 发生比例高达89.95%，笔者认为这是受种族及环境因素共同作用的结果。AAV 发病高峰在60～70 岁，MPO-AAV 和PR3-AAV 患者间的年龄差异目前仍有争议。部分文献报道［14］MPO-AAV 患者发病平均年龄高于PR3-AAV 患者发病年龄10～11 岁。本次研究中MPOAAV 患者平均年龄60 岁，PR3-AAV 患者平均年龄44 岁，两组年龄差为16 岁，笔者推测人口差异及MPO-AAV 发病更为隐匿可能是其影响因素。

除了常引起发热、疲劳等非特异性症状外，AAV 通常还会累及肾脏、肺、五官、中枢神经、皮肤、关节等多个系统和器官。本研究中，187 例患者（89.47%）出现肾损害相关临床症状，多表现为蛋白尿、血尿、肌酐升高、浮肿。82 例（39.23%）发现呼吸系统相关临床表现，表现为咳嗽咳痰、痰中带血、咯血、胸闷气喘等症状。胃肠道受累的7 例（3.35%）AAV 患者表现为腹痛、腹泻或便血。皮肤受累通常表现为下肢紫癜，其他皮肤表现如结节、瘀点、瘀斑等也可以发生，本研究中7 例（3.35%）出现皮肤皮疹表现。5 例（2.39%）眼鼻耳受累患者出现鼻塞、涕中带血、听力下降和结膜红肿的症状。另外，5 例（2.39%）患者贫血，8 例（3.83%）出现关节疼痛的表现。文献［15］中还报道AAV 患者可以出现周围神经病变，本次研究尚未发现相关症状。Murosaki 等［16］研究报道，MPO-AAV 患者出现关节、皮肤、耳鼻喉、眼部相关临床表现的比例显著低于PR3-AAV 患者。Ono 等［17］研究表明，PR3-AAV 多累及肾外器官，而MPO-AAV 通常更多表现为肾脏局限性受累。本组研究显示MPO-AAV 肾损害及呼吸道受累表现高于PR3-AAV，但组间没有统计学差异。而PR3-AAV 患者中出现黑便、关节疼痛、皮肤皮疹临床表现的比例显著高于MPOAAV 患者。截止目前，不同靶抗原类型AAV 间临床表现差异的机制尚不清晰，推测可能与所受累器官的组织特征及局部血管炎强度和程度相关。

3.3 胸部CT 表现及病理特征分析

AAV 肺受累患者胸部CT 表现复杂多样，可以归纳为3 大类：弥漫性肺泡出血型、间质性肺病型和结节/肿块型。1）弥漫性肺泡出血型：两肺多发斑片状磨玻璃密度影伴小叶间隔增厚，可呈“铺路石”征。这是由于以中性粒细胞为主的炎症导致肺毛细血管管壁纤维素样坏死，继而肺泡-毛细血管膜完整缺失，红细胞渗入肺泡腔所致。文献［18,19］表明弥漫性肺泡出血型是AAV 患者肺受累严重的表现，且多发生在MPA 和MPO-AAV 的患者中。它是预后不良的一个因素，致死率可达10%～25%。2）间质性肺病型：表现为磨玻璃密度影、细网格影、实变影、蜂窝征，可伴有支气管牵拉性扩张。在过去的十年中，AAV 引起的间质性肺疾病的报道［9,20,21］越来越多，它同样主要发生在MPA和MPO-AAV 的患者中。Birnbaum 等［22］和Tomàs Chaume 等［23］学者认为，肺纤维化可能是肺泡内出血反复发作的最终结果。Guilpain 等［24］学者提出MPO-ANCA 自身可能在肺纤维化的发病机制中发挥直接作用，抗MPO-ANCA 激活MPO 产生主要氧化剂产物，能够在体外触发成纤维细胞增殖。另外，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网引起的损伤也可能发挥作用［20］。更重要的是，间质性肺病型对患者的长期预后有不利影响。3）结节/肿块型：肺内结节/肿块可伴有空洞，常具有多发性、多形性和多变性的特点，呈“三多一洞”特点，多见于GPA 和PR3-AAV 患者中。其病理改变与中性粒细胞微脓肿、纤维蛋白样坏死、栅栏状组织细胞和巨细胞形成的肉芽肿性炎症相关［9］。本次研究发现PR3-ANCA 阳性患者胸部CT 表现为结节/肿块征象的比例显著高于MPO-ANCA 阳性患者，而MPO-ANCA 阳性患者中胸部CT 表现为弥漫性肺泡出血型和间质性肺病型（磨玻璃密度影、网格影、蜂窝征、支气管扩张及肺大疱、肺气肿征像）的比例显著高于PR3-ANCA 阳性患者，这与既往国内外研究一致［9,14,25］。此外，胸部CT 还可出现胸腔积液、心包积液等其他非特异性征象。

本研究的局限性：1）单中心回顾性研究，存在潜在的选择偏倚；2）未纳入患者治疗及预后信息，未能进一步探究AAV 肺受累患者不同ANCA 分型与治疗及预后的相关性。

综上所述，AAV 临床表现多样、重叠，胸部CT表现各异，起病时难以迅速做出明确诊断，但不同靶抗原类型AAV 的临床特点及影像征象存在一定差异。当患者临床表现主要累及肾外器官，PR3-ANCA 阳性，胸部CT 表现为结节/肿块，具有“三多一洞”特点，多支持PR3-AAV 的诊断，常见于GPA。若临床更多为肾脏局限性受累，MPO-ANCA 阳性，胸部CT 表现以弥漫性肺泡出血、间质性肺病改变为主，更倾向考虑MPO-AAV，常见于MPA。