液质联用技术在药品质量分析中的应用进展

2023-11-15张杰赵文法王春雷冯家龙李培胡雨生

山东化工 2023年16期

张杰,赵文法,王春雷,冯家龙,李培,胡雨生

(聊城市检验检测中心,山东聊城 252000)

高效液相色谱( HPLC)是一种采用颗粒极细的高效固定相的柱色谱分离技术,是中国药典(2020版)[1]规定的药品分析的主要方法之一,质谱(MS)是强有力地结构分析工具,可以作为色谱检测器,而串联质谱是在单级质谱给出分子质量信息后,对化合物进行多极裂解,通过监测碎片信息,定量检测被测物质含量,得到化合物结构信息。LC-MS/MS技术可将 HPLC的在线分离和MS的高选择、高灵敏度检测能力相结合,同时得到化合物的分子量、保留时间和特征结构碎片等信息,短时间内实现复杂样品的快速筛查、未知样品的结构确证和极低浓度样品的微量痕量分析。与气相色谱-质谱联用( GC-MS)[2]相比,HPLC-MS/MS[3]更适用于极性、热不稳定和大分子化合物的测定,且样品前处理更加简便,无需衍生化,应用前景更加广阔。

液质联用仪的主要部件有:液相色谱仪、质谱仪、离子源、质量分析器,样品经HPLC分离后进入离子源,在离子源电离产生带有不同质荷比(m/z)的离子,不同离子在电场中的受力行为不同,质量分析器按质荷比的不同将碎片离子排列得到质谱图,通过质谱图的处理,得到定性定量信息和化合物结构信息。电离技术曾一度是液质联用技术发展的“瓶颈”,如今常见的电离技术有电喷雾电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)和基体辅助激光解吸电离技术(MALDI)等,其中使用最多的是ESI和APCI。液质联用仪中常见的质谱包括串联四级杆、离子阱、高分辨和飞行时间质谱等,这些质谱与同位素标记技术结合,在药品质量分析领域应用的越来越多,为药品及其代谢产物的定性定量分析发挥了重要作用。

药品质量分析离不开药品检验,药品检验一般包括四个方面:外观性状检查、初步鉴别、杂质检查、含量测定。外观性状检查是指对药品的色泽、晶型、折射率、溶解度等进行检测,初步判断是否为该药品;初步鉴别主要是从化学反应的角度,根据此类药品的特征反应,如和某种特定试剂生成某种特定产物或产生特异性颜色,据此来判断药品是否与品名相符;杂质检查[4]是指对药品的生产、制备、提取等工艺过程可能产生的杂质进行检测和确定其副作用的过程;含量测定主要是确定该药品的有效成分是否在规定的范围内。

目前药典规定的常用的方法有重量法、滴定法、电化学法、光谱法和色谱法等,每种方法侧重点不同,HPLC-MS作为行业内公认的最为有效的监测手段之一,主要是对药品中已知成分进行准确定量,对未知成分和杂质进行定性和鉴别,进而确定药品质量是否达标。除此以外,HPLC-MS技术在药品动力学研究、代谢组学研究和打击制售假药和非法添加等违法行为上也发挥着不可替代的作用。

1 液质联用技术在药品分析各领域中的应用

1.1 药品含量测定

药品含量测定是药品质量控制中最重要的环节之一,药品含量是指一种药品制剂中包含的国家标准规定的有效成分的数量,药品的含量或效价是评定药品的主要指标之一。

三七是我国重要的民族药,其主根、支根和根茎均可入药,但是不同部位的成分是否存在差异,截至目前研究尚少,现有标准无法实现三七不同部位的准确区分,黄钰青等人[5]首先利用LC/MS技术建立三七不同部位的指纹图谱,利用无监督的聚类分析(HCA)、主成分分析(PCA)和有监督方法偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)进行数据建模,寻找三七不同部位间的质量差异,最终筛选出4个特征性指标(人参皂苷Rb1、Rb2、Rb3和20(S)-人参皂苷-Rg2)用于区分三七不同药用部位,并对分类模型的可靠性和准确性进行了确证,此法可以有效评价三七质量。曹妍等人[6]利用1H-NMR的非靶标整体代谢轮廓分析快速获得熊胆粉样品中化学成分组的定性信息,再结合LC-MS的色谱分离功能对10个标志性胆酸类成分进行准确定量,精准找出差异性成分,两种技术的结合为制定熊胆粉及常见胆类中药的国家质量标准提供了理论依据,为中药化学成分的分析提供新思路。Darwish等人[4]采用UPLC-MS/MS结合药理学研究方法对侧柏的抗炎生物标志物进行化学分析和鉴定,结果显示靶向化合物有阿福豆苷、杨梅素、芹菜素-7-O-己糖苷、槲皮苷和金丝桃苷,主要靶向位点有IL2、VEGFA、AKT1、AKT2、CREB1、IL5、RPS6KB1和TNF,进一步对槲皮苷和金丝桃苷进行抗炎活性测试,结果表明所鉴定的靶向化合物与炎症和免疫相关的靶点和通路表现出较强的协同作用。Samuel等人[8]采用新的LC-MS/MS测定药物产品中十三种抗生素,用于筛选药物产品质量。中药注射剂作用迅速且利用度高,但不良反应较多,因此明确引发不良反应的物质并控制其含量,对临床应用安全至关重要。孙卫等人[9]建立了益气复脉和生脉注射液中人参皂苷Rd、Rg3和杂质5-羟甲基糠醛(5-HMF)的LC-MS/MS检测方法,而且该方法测定样品中的5-HMF的含量远低于《中国药典》规定的含量。

1.2 中药活性成分分析

中药成分复杂,发挥药效的成分很难确定,要想阐明中药的作用机制和疗效,就必须对中药中的化学活性成分进行分离鉴定。传统的薄层色谱虽能将复杂的中药成分分离,但若要准确定性定量和结构分析,则必须借助其他分析手段,这不仅费时费力,有时还很难进行精准确定。近年来,液质联用技术发展迅速,它以高效快速、高通量、前处理简单、用量少等优势在中药化学活性成分分析领域展现出了极大的优势,实现了中药的自动化分析,大大降低了分析难度,提高了分析检测效率。

吴福林等人[10]采用UPLC-Q-TOF/MS技术对止痛化癥胶囊(简称"ZTHZC")中的化学成分进行分离,通过UNIFI数据库筛查,对ZTHZC中化学成分进行定性分析,共鉴定出70个化学成分,包括38个有机酸及有机酸酯类、8个生物碱类、9个黄酮类、5个三萜皂苷类、5个醛类、2个酮类、1个醌类、1个聚炔类和1个单萜类化合物,实现了ZTHZC中化学成分的快速检测。谭静等人[11]利用UPLC-Q-TOF MS技术,结合UNIFI分析平台,通过比对各成分之间的分子量、保留时间、质谱碎片信息等,对中药大品种血栓心脉宁片(XXT)化学成分进行分析,共鉴定出包括甾体类、菲醌类和三萜皂苷类等在内的187种化学成分,研究可为XXT的质量控制提供数据参考。Gao等人[12]采用AB-8大孔树脂将大粒车前子( PAL )提取物分成3个部分,分别采用UHPLC-Q-TOF MS和UHPLC-IM-MS进行分离鉴定,通过两种技术提供的质谱信息和碎片离子信息,共鉴定了三萜类、环烯醚萜类、苯乙醇苷类、胍类衍生物、有机酸类、脂肪酸类等86个化合物。其中UHPLC-IM-MS主要用于鉴定同分异构体和共洗脱化合物,使出现在相同保留时间的产物离子可以通过其不同的漂移时间明确区分母离子所属的位置,结合理论计算方法检测并鉴定了来自PAL的一对车前草苷异构体。该策略可为中药复杂体系中化学成分的分离鉴定和同分异构体的区分提供有效的方法。庞博等人[13]在其论文中详细论述了微透析-液相色谱-质谱联用技术在中药活性成分分析中的应用,认为该技术可针对特定的疾病靶点(分子、细胞)对中药活性成分进行高通量筛选,有利于从分子、细胞水平阐明药物的作用机理,为疾病治疗和新药研发提供依据。

1.3 药品有关物质分析

药品中的有关物质即原料药和药物制剂中的有机杂质[4],这些杂质的来源途径有合成过程中的副反应、原料带入、药物存储过程中产生的降解产物等。FDA的指南中指出当药品杂质低于0.1%时一般不必进行鉴定,但是对于那些可能产生毒副作用的杂质即使含量低于0.1%也应当鉴定。

Ming等人[14]利用液相色谱-高分辨质谱( LC-HRMS )法对合成催产素(OXT )原料中存在的18种结构相关肽杂质进行了定性鉴定和定量检测,且该法被用于测量用来进行国际比较的OXT研究材料,以评价实验室进行肽表征的能力。邓博等人[15]在其论文中详细介绍了近年来UPLC-MS/MS在应用于人体、动物体的化学药品以及中医药分析三方面的最新应用研究,为医药产品检测与分析、临床药物应用提供了参考。Yang等人[16]利用LC-MS/MS技术对辅酶A生产过程和主药降解产生的10种杂质进行了确证,并合成了其中3种未知杂质,并利用核磁共振技术进行了结构鉴定。邹文博等人[17]采用二维色谱-高效液相色谱串联四级杆飞行时间质谱法(2D-LC-Q-TOF-MS)对热降解头孢美唑钠中的未知杂质进行了定性鉴定,其中一维液相色谱为等度洗脱,流动相为非挥发性盐,二维液相色谱为梯度洗脱,流动相为质谱兼容的挥发性流动相,两个色谱采用中心切割技术实现切换,质谱采用ESI源进行离子化,氩气做碰撞气,全扫描-数据相关分析模式( DDA) 进行检测,结果显示杂质1和杂质3为头孢美唑的甲氧亚胺键的顺反异构体和 6R,7S-的异构体,杂质2(7-甲巯基头孢美唑)可能是在合成过程中原料药中残留的甲硫醇与头孢美唑上的甲氧基发生取代反应生成的杂质。替格瑞洛主要用于急性冠状动脉综合征的治疗,但其工艺杂质N,N-二乙基苯胺却被视为遗传毒性杂质,能引起 DNA 损伤,王庆鹏等人[18]以Ultimate®UHPLC XB-Phenyl(2.1 mm×100 mm,1.8 μm)为色谱柱,以0.1 %甲酸水溶液和0.1 %甲酸的甲醇溶液为流动相建立了替格瑞洛原料药中的N,N-二乙基苯胺的LC-MS/MS测定法,结果显示该法灵敏度高,线性关系良好,定量限(LOQ)为0.2 ng/mL,回收率95.3 %,可满足基因毒性杂质测定要求。

1.4 中药材中农药残留检测

中医药在我国历史悠久,是人类同疾病做斗争的重要法宝,然而随着现代社会对中药需求量的急剧增加,野生中药材难以满足需求,人们在种植过程中会使用农药来防止病虫害,而这势必会造成药材中残留农药,影响中药材品质,使之成为“药中药”[19],危害人类健康,影响我国中药材的出口和国际声誉。中药材中农药残留种类繁多,从化学结构和检验检测的角度来看,农药残留大致可以分为:有机氯类农药、有机磷类农药、氨基甲酸酯类农药和拟除虫菊酯类农药等[20]。农药检测的方法主要有薄层色谱法(TLC),气相色谱法,GC/MS法[2],LC-MS/MS法[21]等。

农残检测前处理技术包括固相萃取(SPE)、分散固相萃取(DSPE)、固相微萃取(MSPE)和凝胶渗透色谱技术( GPC) 等,在食品药品检测领域目前使用最多的技术就是DSPE,也就是QuEChERS技术,其操作步骤主要是先用1%乙酸乙腈溶液或缓冲溶液提取样品,然后用无水硫酸镁或氯化钠等进行盐析,用乙二胺-N-丙基硅烷( PSA)、C18粉末或石墨炭黑( GCB)吸附杂质,离心过滤后,对上清液进行上机分析。该方法灵活性强,提取溶液和吸附剂用量可以根据药材和目标物性质进行调整,也可与其他方法配合使用,能对大多数农药进行高质量提取,已经成为世界各国农药残留分析技术的模板[22]。

茵栀黄口服液处方由四种中药提取物组成,常用于新生儿黄疸的治疗中,检测和控制其农药残留尤为重要,李媛等人[23]采用QuEChERS法结合UPLC-MS/MS技术快速测定茵栀黄中的14种农药残留,该法前处理快速简便,用时短,平均回收率为71.64%～127.58% (RSD<15%),检出限(LOD)为0.04～3.58 μg/L,能满足我国药典和欧盟标准的要求。Fan等人[24]对QuEChERS法进行了改良,采用10 mg氨基修饰多壁碳纳米管(MWCNTs-NH2)和150 mg无水硫酸镁为吸附剂进行分散固相萃取,对3种中药中108种农药残留进行检测,并对方法性能进行了验证,结果显示在所选基质中所有农药在2～200 μg/L范围内线性良好,准确度、精密度良好,灵敏度高,95%以上的农药回收率在70%～120%之间,对浙贝母、菊花和铁皮石斛的LOD和LOQ分别为0.01～3.87 μg/kg和0.07～12.90 μg/kg。武晓丽等人[25]使用了一种新型QuEChERS样品制备系统,实现了振荡、离心、提取液转移和净化的自动化,节约了人力,减轻了劳动强度,一次可以处理10批次样品,提高了效率,通过从根茎类、花类、叶类药材中各选择1种代表性药材,即半夏、金银花、紫苏叶,进行加样回收试验,并将自动 QuEChERS与手动QuEChERS方法对比,结果显示两种方法处理后,3种药材中农药的回收率和RSD基本一致,两种方法的RSD都小于15%,30种禁用农药的回收率均在 60%～130%之间,LOQ均低于2020年版《中华人民共和国药典》对禁用农药残留的限量要求,能够满足分析方法的要求。

1.5 药品中非法添加成分的检测

如果说农药是人们在中药材种植过程中不得已添加的,那么药品中检出非法添加成分则是不法商贩有意为之的。现代人越来越重视身体健康,具有安神、降糖、降血脂等功能的中药保健品也随之增加,常有不法分子向其非法添加化学药品,使之快速起效,但这些非法添加的化学物质和添加剂量未知,长期食用将产生严重的不良反应[26-27],给群众用药安全带来极大的威胁,食品药品非法添加已成为近年来政府打击的重要内容,并且亟需系统有效的检测手段进行监控。目前非法添加检测面临的主要困难就是中药制剂成分复杂,非法添加行为隐蔽,常用的检测手段主要有TLC[28]、HPLC[29]和LC-MS[30]法。2012年国家食药总局发布了第一批保健食品中可能非法添加的物质名单,并逐步发布了药品补充检验方法2009029、2009032、2011008、2013001、2014008等,这些补充检验方法多采用TLC初筛,HPLC定性定量分析,LC-MS进行阳性确证。

Gao等人[31]建立了UHPLC-Q-TOF高分辨质谱法对宣称具有抗痤疮作用的化妆品中非法添加的37种抗感染药物进行鉴别、确证和定量,方法验证线性关系良好,LOD和LOQ分别在0.000 3～0.106 3 μg/g和0.001 2～0.354 μg/g范围内,平均回收率为70.1%～117.7%,基质效应为73.0%～121.4%,此法完全可以应用于化妆品掺假的常规筛查。Gao等人[32]采用QuEChERS法建立了减肥降脂胶囊类保健品中16种非法添加化学药物的分析,前处理时间大大缩短,实际测定后有两批次样品中检出氟西汀。许江红等人[33]建立了UPLC-MS法测定中草药外用制剂中41种糖皮质激素和8种抗真菌药物的快速检测,该法使用Kinetex-C18(4.6 mm×50 mm,2.6 μm)为色谱柱,乙腈和水为流动相,梯度洗脱,回收率范围为88.3%～96.1%,RSD为0.47%～4.98%,该法为外用中草药制剂中添加糖皮质激素和抗真菌类药物国家检测标准的制定提供了文献参考。左甜甜等人[34]对具有活血化瘀功能的46批共78个益心酮片样品中37个非法添加化合物进行LC-MS检测,结果显示LOQ为3～10 μg/L,37个待测化合物的平均回收率为63.4%～138.3%,实际样品测定过程中37个化合物只有阿司匹林有检出。近年来中药饮片的染色问题日趋严重,商家为追逐利益,保证饮片色泽,常会用非法染色剂进行染色,这些染色剂会刺激皮肤黏膜和呼吸道,在体内难以降解,影响中药原料及其中药制剂的临床用药安全性[35-36]。莫显超等人[37]采用高效液相色谱二极管阵列检测器(UPLC-DAD)对绿袍散及原料药中金胺O、柠檬黄、日落黄、金橙Ⅱ和酸性橙10进行了快速筛查,对于一批次原料药中筛查出金胺O阳性,用LC-MS/MS进行确证,结果显示金胺O对照品的一级二级质谱图与供试品溶液中的色谱质谱峰完全吻合。此外,李明华等人[38]和邓杰华等人[39]利用LC-MS/MS技术分别对阿胶中的杂皮源和中药中名贵成分以次充好的现象进行了测定,以保障药品质量。

1.6 药代动力学研究

药物代谢动力学主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的一门学科,是确定给药剂量和间隔时间的依据,是判断该药能否到达靶向部位并达到安全有效浓度的依据,是药物临床研究的重要组成部分。

Lin等人[40]成功建立并验证了利用LC-MS/MS同时测定大鼠血浆中野百合碱(MCT)和野百合碱N-氧化物( MNO )的快速、灵敏的方法,方法在1～2 000 ng/mL浓度范围内线性关系良好,相关系数r>0.997。选择性、基体效应、准确度和精密度、回收率结果均在接受标准范围内,该方法已成功应用于MCT在大鼠体内的药动学行为和生物利用度研究,结果显示MCT口服后迅速吸收(0.400±0.149)h,绝对生物利用度为78.2%。Cui等人[41]建立了基于LC-MS/MS法检测人血浆中表皮生长因子受体(EGFR)新型突变选择性抑制剂ASK120067及其主要代谢产物CCB4580030的快速高通量方法,采用乙腈沉淀蛋白,以0.1%甲酸和乙腈为流动相,BEH C18柱(2.1 mm×50 mm,1.7 μm)进行分离,ASK120067采用MRM模式,CCB4580030采用正离子模式,结果表明该法的精密度和准确度较高,研究者还进一步考察了从全血采集到血浆提取和分析的整个实验过程两种分析物和内标物的稳定性,并首次针对中国患者进行临床试验,测定口服ASK120067的药代动力学。Khadiga等人[42]建立了一种新型、高通量、灵敏的LC-MS/MS法用于人血浆中吡格列酮、羟基吡格列酮、阿格列汀的定量测定,结果表明三种药物的线性范围分别为10～3 000,5～2 000 ng/mL和3～300 ng/mL,均在4 min内完成分析,该方法经FDA指南进行了充分验证,适用于测定人血浆中的三种分析物的浓度,并在埃及健康志愿者口服Oseni®片剂后证明了药代动力学参数。黄侨宗等人[43]采用UPLC-MS/MS法首次对太子参及其有效成分太子参环肽B的体内药物代谢动力学进行了系统研究,研究表明在注射给药后0.03 h和0.08 h太子参环肽B在大鼠血药浓度较高,0.17 h时血药浓度急剧降低,0.17 h后血药浓度缓慢降低,1 h后血药浓度趋近于零,通过软件计算得到药动学参数清除率CL为(27 868.71±779.63) L/( h·kg),表明太子参环肽 B 在大鼠血浆中清除速度快。李宇等人[44]在国内首次报道了用LC-MS/MS技术内标法测定人血浆中尼美舒利及其主要活性代谢产物4-羟基尼美舒利,两种物质的最低定量限均为10.0 ng/mL,虽低于杜萍等[45]报道的1.0 ng/mL,但却兼顾了尼美舒利和4-羟基尼美舒利,定量限与Halder等人[46]报道的大抵相当。

1.7 药物代谢组学研究

代谢组学是通过组群指标定量分析研究生物体内源性小分子代谢物(一般指MW<1 000)种类、数量变化的动态规律及与生理、病理变化的关联[47]。代谢组学并不是对少数代谢物的分析,而是以代谢组(全体小分子物质)为研究对象,通过比较分析给药前后个体的代谢表型和反应表型来进行药物疗效或毒性评价、预测[48-49],目前已广泛应用到药物研发、分子病理学、营养学等领域。

药物代谢组学完整的研究流程包括生物样品采集与制备、数据采集、处理与分析等步骤,其中血样和尿样是最常用的样品采集类型,样品前处理则以预冷甲醇(-20 ℃或4 ℃)或甲醇-氯仿(体积比3∶1)液液萃取为主,主要目的是最大程度地保留和体现代谢物信息,降低干扰。目前代谢组学研究中使用最多的数据采集分析技术有NMR[50-51]、GC-MS[52-53]和LC-MS[54-56],NMR具有非破坏性的特点,但其检测动态范围有限,具有“多峰多来源”这一特殊现象,影响后期代谢通路诠释;LC-MS则存在基质效应和离子抑制/诱导作用。依托这三种技术得到的原始谱图复杂,信息量大,需对原始数据进行信息挖掘和整合,得到代谢物轮廓的量化表达,筛选出差异性变量即潜在生物标记物,并深度挖掘其生化意义以指导相关生理病理机制的阐释。

蔡萧君等人[57]采用超高液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱技术采集细胞内容物进行代谢组学分析,探讨丹贝益肺方对人胚肺成纤维细胞(MRC-5)的作用机制,实验将经丹贝益肺方提取物预处理24 h的MRC-5设为给药组,未经丹贝益肺方提取物干预的MRC-5为模型组,未经丹贝益肺方提取物干预的人胚肺正常细胞为空白组,结果显示给药组的细胞增殖抑制率为94%,远高于模型组,进一步数据分析后获得磷脂酰乙醇胺、谷氨酰胺等6个差异代谢产物,这表明丹贝益肺方之所以能较好干预肺纤维化可能与调节精氨酸生物合成、天冬氨酸和谷氨酸代谢及D-谷氨酰胺代谢等有关。青稞( HB )具有调节脂质代谢、减轻肝损伤等特性,Li等人[58]通过对小鼠粪便的代谢组学分析旨在探讨HB、青稞麸皮( HBB )、全谷物青稞( WGHB )对高脂高胆固醇( HFCD )饮食小鼠脂质代谢、肝脏炎症、肠道菌群和代谢物谱的影响,结果表明HBB组和HFCD组的重要差异代谢物为脱氧胆酸、腈菌唑和顺-4-羟基-D-脯氨酸,重要差异代谢通路为花生四烯酸代谢、酪氨酸代谢和胆汁分泌,HBB是一种有效的改善高脂血症的膳食干预候选物。当前,新冠病毒肆虐全球三年有余,给人类带来了巨大损失与危害,通过对COVID-19患者进行代谢组学分析,可以使我们有效评估疾病进展,指导疾病控制策略。Ivanisenko等人[59]使用LC-MS/MS对30例COVID-19患者和19例对照者的血浆样本进行代谢组学分析,鉴定了103个富集于KEGG代谢通路的代谢物,利用AND系统软件重建了SARS-CoV-2蛋白扰动COVID-19患者代谢通路的潜在遗传调控的基因网络,为控制COVID-19疾病的进展和非结构蛋白疫苗的研发提供了理论依据。

2 未来的研究趋势和研究热点

LC-MS/MS技术分离效果好、灵敏度高、选择性强,通过获得指纹图谱还可以很好地解决药品质量控制问题,轻松实现目标物的定性定量分析,也可以完成药品真伪和质量优劣的判定,与其他技术相比,LC-MS/MS技术检出限更低,可以实现药物在人体代谢后的痕量代谢产物分析,该技术极大地促进了药品质量的提升和药品行业的发展。但是我们也要认识到LC-MS/MS技术的缺点,如仪器价格昂贵,体积较大,维护运行成本高,耗材需要定期更换,操作相对复杂,对使用人员的学历水平要求较高,在某些领域的应用上,往往需要与其他技术联合使用才能达到研究目的,因此我们要认清LC-MS/MS技术在药品质量分析领域的研究现状,准确分析把握研究热点和趋势,更好地为医药行业健康发展贡献力量。

2.1 在药品质量控制领域

药品质量控制是保障老百姓用药安全的重要手段,在未来不仅要继续关注药品本身的成分是否符合相关标准的规定,还要全面系统分析药品中可能的杂质,确保临床用药安全性。为此一方面要研发新的液质技术,实现从药品原料,药品生产和药品上市的全链条自动化检测和监管,节省大量的人力物力。另一方面要建立药品有关物质检测质谱数据库,做好数据比对和筛查,对不同种类的药品分别建立数据库,同时要加大对药品中微量杂质的筛查力度,先借助LC-MS/MS和相关技术确定杂质化合物的结构,再结合药物代谢组学和动力学研究其副作用和危害。第三个方面充分利用LC-MS/MS技术做好药品上市后的监管和抽检,及时发现有问题的药品,让老百姓的损失降到最低。

2.2 在中药研究领域

未来LC-MS/MS在中药领域研究应该主要集中以下几个方面:一方面要利用液质特有的结构鉴定和定性定量功能,建立中药指纹图谱,提高中药化学成分定性的速度、准确度和可信度。大力发展分子网络、最佳碰撞能量、碰撞截面、定量结构-保留关系模型等新的技术和方法,扩大化合物的分析范围,特别是对异构体、手性分子和微量成分的分析。另一方面要加强对中药农残的筛查检测力度,目前新版《中国药典》中已经收录了农药多残留的检测方法,而且LC-MS/MS适用于复杂样本体系中多种目标化合物快速定量,分析效率极高,极大地节约了时间和试剂成本。但是在查阅文献中发现在该领域的新研究较少,基质效应问题难以克服,仪器成本较高,影响方法使用的普及性,因此要根据不同农药性质及限量,结合中药材本身性质选择最适合的检测方式,同时要辅助制定用药规范,避免中药材的外源性污染,保证用药安全。第三个方面要关注中药材和保健品中非法添加的新趋势,如同一功效的物质添加数量多,同时添加多种功效的化学物质,添加剂量不同,随意添加,为规避检测,添加新型结构的衍生物等,目前非法添加的违法行为已经由系统性、高发性向隐蔽性、偶发性转变,未来LC-MS/MS技术可以重点关注新型衍生物的筛查,降低基质干扰,避免复杂的前处理,实现快速检测和筛查。