奶牛子宫内膜炎发病机制及防治研究进展

赵立香，李荣权

吉林农业科技学院生物与制药工程学院，吉林吉林市 132101

奶牛子宫内膜炎是指在子宫内膜所发生的脓性或黏液性的炎症，亦能诱发奶牛乳腺炎，造成产奶量下降，还可以诱发真胃变位等疾病。轻症的子宫内膜炎临床上很难被发现，该病具有发病率较高（达30%～40%）[1]、死亡率低的特点，是奶牛围产期主要疾病之一，给奶牛养殖业的发展带来极大危害。目前，诊断该病的手段很多，可通过外观检查、直肠检查、实验室化验及智能化手段进行诊断[2]，已成为导致母牛繁殖障碍的主要原因之一，不仅造成经济损失，还带来一定的食品安全问题。本文主要针对该病的发病机制及防治措施的进展进行了综合论述。

1 发病机制

1.1 病原微生物入侵

病原微生物入侵已成为该病的主要原因，而病原微生物呈多样性的特点，细菌、病毒等是引起该病的主要病原，包括真菌、支原体、寄生虫等，常见细菌有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓杆菌、布氏杆菌、克雷伯氏杆菌、乳酸菌等。在一定条件下，由于感染了大肠杆菌后，更易受其他病原微生物入侵，有研究结果表明，在患子宫内膜炎的奶牛中普氏菌属、隐秘杆菌属、梭杆菌属、尿素原体菌属、纤毛菌属、拟杆菌属的比例显著提高。笔者2013年调查了吉林市地区奶牛子宫内膜炎（临床型）的主要致病菌，通过分析发现，致病的优势菌为大肠杆菌(18%)、金黄色葡萄球菌(18%)及绿脓杆菌(4%)。除了细菌外，还有少量的病毒、寄生虫、真菌等也会侵袭子宫。康晓东等[3]对从宁夏部分奶牛场采集到的分泌物样本进行病原菌分离鉴定，还检测到酵母样真菌。

1.2 外力挫伤

随着养殖业的现代化程度不断提高，在奶牛饲养过程中，为了提高繁殖率，养殖场已普及了人工输精技术，但如果技术人员技术不熟练，很容易损伤子宫及子宫内膜，进而带来感染的风险。另外，奶牛生产或难产时，由于接产员和助产员操作过力，消毒不规范，造成产道的撕伤而继发感染[4]。

1.3 营养水平

日粮的营养水平会直接影响奶牛的机体免疫力，维生素等缺乏就会大大降低奶牛子宫的自我净化能力，导致胎衣不下等病症而继发子宫内膜炎症；长期饲喂过精日粮、运动过少，会导致奶牛过胖、胎儿过大而难产，也易继发子宫炎症。BRODZKI 等对亚临床型子宫内膜炎的奶牛与健康正常分娩的奶牛进行了比较，结果表明，前者外周血和子宫冲洗液中的巨噬细胞和单核巨噬细胞含量显著下降，且CD4+、CD14+、CD25+的含量也明显下降，说明细胞的免疫功能发生障碍可能是亚临床子宫内膜炎发生的重要原因。

1.4 阴道菌群的改变

营养不良、微生物入侵等因素会使阴道、肠道菌群发生改变，与该病的发生有一定的关联性，赵静等[5]利用荧光定量PCR 法对健康及患病牛阴道菌群结构进行了差异分析，结果表明，健康牛阴道内芽孢杆菌属、乳杆菌属和魏斯氏菌属的细菌数量明显高于患病奶牛，而患病牛阴道大肠杆菌明显高于健康牛。肖杰[6]通过对患病奶牛土霉素治疗前后阴道菌群的差异研究表明，土霉素治疗后梭杆菌门和拟杆菌门较发病时分别下降了5.4%和7.2%，说明子宫内膜炎的发生首先是基于破坏了菌群动态平衡，其数量的变化是子宫恢复健康的关键。

2 防治措施

2.1 抑制病原微生物

2.1.1 抗微生物药

目前常用于临床的抗微生物药有β-内酰胺类、四环素类、大环内酯类、酰胺醇类以及人工合成的抗菌药磺胺类、喹诺酮类，以及防腐消毒药。可以采用子宫灌注抗微生物药的方式进行治疗，如金霉素、链霉素、青霉素等，也可用消毒防腐药新洁尔灭、高锰酸钾、生理盐水等冲洗子宫，每天或者隔天进行1 次，每次要反复多次冲洗，连续进行3 d，直至冲洗液与排除液体性状无明显差异为止[7]。也可肌注抗微生物药控制及治疗继发感染。但由于抗生素的使用容易造成有抗奶，因此在使用过程中应注意休药期或弃奶期的规定，并严格执行，已确保无抗奶，保障奶制品的安全。

2.1.2 中药治疗

作为毒性低、残留少、增加机体免疫力的中药已悄然成为治疗食品动物疾病的热点。钱峰等[8]利用柏芩提取液对实验性大耳白兔子宫内膜炎模型进行了药效学研究，结果表明，提取液能很好改善实验兔临床症状及血液学指标，有一定的治疗效果，且与土霉素的治疗效果相似。刘海涛[9]对丹皮酚治疗奶牛子宫内膜炎的效果也进行了研究，结果发现用丹皮酚治疗的子宫内膜炎组别综合治愈率达到70%。朱琪[10]利用鱼腥草素钠对子宫内膜炎小鼠进行了效果评价，结果显示鱼腥草素钠能显著减弱模型小鼠子宫内膜的炎性反应程度。

目前，中药复方制剂对该病进行治疗，也同样获得了较好的临床效果。潘秋亮[11]筛选了由双花、黄芩等8 味中草制成泡腾栓，抑菌效果与原药十分相似，这在中药复方制剂的研发上有了一定的进步。冯伟[12]用连翘、黄连、丹参、红花等原料药各100 g 制成1 g/mL 的水煎液，子宫灌注推荐量为100 mL/次，隔天1 次，连用3 次，能明显改善临床症状，及降低血液白细胞数。于省波[13]选用益母草、红花、当归、金银花、连翘、甘草等配成0.5 g/mL的制剂，采用子宫灌注法治疗子宫内膜炎，隔天1 次，连用5 次，能发挥较好的抗炎作用，对急慢性子宫内膜炎均有一定的疗效。

2.1.3 微生态制剂

微生态制剂也称活菌剂、生菌剂，是近年来快速发展起来的一类调节剂[14]，孙海英[15]等将活菌嗜酸性乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和纳豆杆菌按一定配比制成活菌制剂，通过子宫灌注用于家兔子宫内膜炎模型的治疗，结果显示有一定的治疗效果。程磊[16]选用益母草、红花、金银花、紫雏菊、绞股蓝、黄芪等几味中药制成0.5 g/mL 中药液，加入葡萄糖，并无菌接种30 g 乳酸杆菌、红茶菌和酵母，发酵制得中药微生态制剂，通过7 d 治疗，使乳中体细胞数、ALT、LDH 和ALB 的含量均下降至正常范围。有人用10～40万IU溶菌酶进行子宫灌注，7 d一次，连续3 次，对奶牛子宫内膜炎的有效率达80%以上[17]，杨增等[18]用约氏乳杆菌对由LPS 诱导的子宫内膜上皮细胞炎症反应的预防作用进行了研究，结果表明在104CFU/mL 时，抗炎效果良好。

微生态制剂能够产生有益代谢产物及抗菌物质，可以抑制致病菌的生长，增强肠道内蛋白酶活性，对畜禽幼雏的生长发育有很大帮助，因此，微生态制剂在治疗奶牛子宫内膜炎上将会发挥更大的作用。

2.1.4 中西结合治疗

西药、中药单独用于治疗子宫内膜炎各存在着利弊，西药效果快，但会有一定的残留、耐药性，中药残留低、副作用小，但起效慢、疗程相对长，中药能抑菌消炎、调节增强牛自身免疫力，因此中西结合治疗会取得更理想的效果，能够减轻西药毒副作用、增加疗效，起到协同的作用。周玉照[19]采用子宫颈注入复方益孕液、1%的环丙沙星注射液治疗该病，与土霉素组比较，其有效率和治愈率分别高出10%和15%。

2.1.5 激素疗法

基于激素在治疗该病中的作用，一定程度上已取代抗生素的治疗，催产素和氯前列烯醇是目前常被用于治疗该病的激素。一次肌注氯前列烯醇0.5 mg 或前列腺素类0.75 mg，会产生较好的效果。宋俏俏[20]针对孕酮对大肠杆菌引发的山羊子宫内膜炎症反应进行了研究，结果显示，应用孕酮处理组，在体温、外周血白细胞计数、子宫出血点、分泌的噬中性多形核变化及炎性因子的分泌上都优于对照组。但由于激素类药物也会带来一定的不良反应及影响牛奶的品质，所以应用时应注意使用剂量及疗程。

2.1.6 基于网络药理学，助力药物研发

网络药理学是发展创新药物的重要途径，主要从网络水平研究药物对疾病的干扰，揭示多组分药物间的协同作用，发现高效、低毒性的多靶点药物，随着网络药理学的诞生和兴起，中药复方药物活性成分靶点的筛选、构建疾病靶点蛋白的PPI 网络、核心靶点的筛选、推测药物的作用机制，对设计子宫内膜炎药物起到积极的作用。王钺夫[21]等对丹参、益母草、黄芩、连翘组成的中药复方进行网络药理学分析，从中筛出133 种有效成分，292 个对应靶点蛋白，130 个奶牛子宫内膜炎的相关靶点，24 个治疗该病的预测靶点，7 个核心靶点，进而推测该复方中药的作用机制。

2.2 分子调控受体、提高抗氧化能力

随着对子宫内膜炎疾病机制研究的不断深入，作用机制的研究也不断被发现，笔者在前期的研究也发现，大肠杆菌引发该病过程中受TLR4 调节，感染阶段TLR4 会提高机体对它的识别而做出反应。感染后TLR4 能调节信号通路，促使炎性因子分泌，增大炎症的程度；阿茹娜[22]的研究表明，用激动剂PUN-282987 激动子宫内膜烟碱乙酰胆碱受体具有抑制炎症效应，可显著下调促炎细胞因子IL-1β 及炎症趋化因子IL-8mRNA 表达，同时环氧合酶-2（cox-2）和微粒体前列腺素E 合成酶-1的表达水平明显下降。张保军[23]把复方健宫散用于产后患病奶牛进行抗氧化能力研究，结果表明，健宫散能够降低氧化损伤，提高子宫抗氧化的能力。

2.3 提高动物福利，补充营养

随着饲养集约化的发展，越来越多的人关注了动物福利问题，目前我国虽然没有针对奶牛的专门立法，但2021 年中国农业国际合作促进会发布了关于奶牛的标准——《农场动物福利要求 奶牛》，改善奶牛福利将是奶牛养殖业的关键环节，目前至少应对奶牛饲料开展检验、抽验，确保饲料品质的安全和卫生，保障营养全面，提高机体免疫力。

2.4 加强技术人员培训，减少外力损伤

为了减少人为因素对奶牛子宫及子宫内膜的损伤，饲养场应加强对人工输精技术人员、接产员、助产员的培训，严格遵守配种规范，避免对其的损伤。

3 预防措施

由于奶牛子宫内膜炎的发病因素较复杂，包括微生物感染、外力损伤、营养水平的变化，甚至机体菌群的变化均会导致该病的发生，因此采取适宜的预防措施，减少损失，就显得尤为重要。最佳的预防措施就是提高奶牛机体免疫力[24]，增强抗病能力，因此，养殖过程中要加强饲养管理，合理搭配奶牛日粮营养比例，保持奶牛生活区的清洁，定期进行消毒，制定合理、规范的配种流程，并严格执行等，同时确保早发现早治疗，避免深度发展。

4 小结

在治疗该病的过程中，一定要找出其发病本质，以期更好地指导临床实践。虽然，目前对于该病的病因、治疗等的研究已经很深入，但不应止于此，对于该病新的理论研究还应进一步深入，有研究表明健康母猪肠道菌群与子宫内膜炎阴道菌群之间具有一定的关联性，也有学者提出“内源性乳腺炎”病理概念，即瘤胃菌群紊乱可导致致病菌及代谢物易位至乳腺，引起乳腺炎，那么奶牛肠道、胃内菌群的改变是否与该病发生也存在一定关联性，仍需进一步探讨。