脑结构和功能MR成像研究儿童失神癫痫进展

张家仁,江 林,马文敏,李栋学

[遵义医科大学第三附属医院(遵义市第一人民医院)影像科,贵州 遵义 563000]

儿童失神癫痫(childhood absence epilepsy, CAE)属常染色体显性遗传性疾病,是最常见的儿童癫痫综合征之一,占所有儿童癫痫的10%～17%[1];临床表现以每日高频且短暂的意识障碍为主,发作期间脑电图(electroencephalogram, EEG)显示特征性的双侧同步性广泛棘慢波放电(generalized spike-and-slow wave discharge, GSWD),而常规MR检查常无明显异常。近年研究[2]发现CAE患儿存在不同程度注意力及认知功能障碍,甚至癫痫发作消失后依然存在上述异常。近年来,无创神经成像技术已用于分析CAE患儿脑结构及功能改变,有学者[3-4]发现CAE患儿失神发作期间大脑皮层和丘脑存在异常活动,而扣带回、颞叶和额叶皮质体积和厚度异常可能与认知障碍有关[5-7]。本文就脑结构和功能MR成像研究CAE进展进行综述。

1 脑结构MR成像

脑结构MR成像技术包括基于薄层T1数据观察脑皮层体积、形态及区域间结构连通性等方面的结构MRI(structural MRI, sMRI),基于水分子运动观察白质纤维连接数目及密度等的弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等弥散成像技术,均已广泛用于研究癫痫脑形态学改变,包括测量皮层灰质体积、大脑皮层厚度及定量识别脑白质纤维微观结构改变等。

1.1 sMRI CAE患儿大脑结构异常与失神发作及其相关认知和行为障碍有关,但目前对其特有改变模式尚不清楚。默认网络(default mode network, DMN)指由静息态下仍持续激活的脑区构成的人脑网络,与人脑对内外环境的监测及意识觉醒等功能密切相关[8]。额叶皮质-丘脑-皮质网络是涉及失神发作的主要结构,而额叶为DMN重要组成部分,与GSWD产生密切相关[5]。有学者[9]认为CAE患儿DMN相应脑区存在形态学改变;针对灰、白质体积及皮质厚度的研究[6-7]结果亦支持上述观点,即CAE患儿与DMN有关的双侧额叶皮层灰质体积缩小,而丘脑、右侧后扣带回体积明显增大。丘脑及后扣带回皮质是DMN核心枢纽[10],参与意识、认知及警觉等功能,其结构改变可能与CAE两个核心特征有关,即注意力障碍和意识中断。另外,一项采用髓磷脂水分数(myelin water fraction, MWF)成像技术对比观察CAE患儿与正常儿童髓鞘形成的研究[11]显示,CAE患儿额叶髓鞘水含量较低。这些发现有助于解释CAE患儿注意力障碍:额叶和颞叶参与认知、语言、行为及情绪表达,而上述功能改变可致儿童学习和行为困难、语言延迟、注意力缺陷及多动症状发生率增加[12]。

CAE患儿癫痫发作特征与大脑结构改变情况基本相符。另一方面,现已证实部分用于治疗CAE的抗癫痫药物(anti-epileptic drug, AED),如丙戊酸和左乙拉西坦可致大脑结构重构[13],故对CAE患儿是否存在特有脑结构改变尚需进一步观察。

1.2 DWI和DTI CAE患儿脑白质(white matter, WM)存在异常[14];GSWD源于丘脑与大脑皮层之间的超同步化并沿白质纤维束传播[15],WM在CAE病理生理机制中具有关键作用[16]。一项自动纤维量化技术(automated fiber quantification, AFQ)研究[17]显示,CAE患儿存在WM改变和显著结构不对称的异常模式,且右前额叶和丘脑之间的投射纤维各向异性分数(fractional anisotropy, FA)降低,而白质FA下降通常反映其纤维密度或髓鞘完整性降低,提示CAE患儿WM异常可能与髓鞘特性改变有关。神经元异常活动诱导髓鞘形成假说已被证实[18],即适应不良的髓鞘形成可促进丘脑-皮质网络的超同步性,表现为频繁失神发作和GSWD产生并促进癫痫发展。动物实验[19]结果亦表明,失神癫痫大鼠脑结构连接增加是神经元同步性提高和失神发作的关键病理基础。以上研究结果表明,CAE患儿局部及整体脑结构连接均已发生显著变化,并可能为其致病基础。

2 功能MR成像

利用EEG、脑磁图(magnetoencephalography, MEG)和功能MRI(functional MRI, fMRI)等成像技术可对人脑内在功能网络进行分析。局部和整体网络特征性的拓扑参数已用于在神经科学研究中描述复杂脑网络的非随机拓扑属性[20]。癫痫患者存在特殊拓扑改变特征,且拓扑参数异常与其临床特征相关[21-22]。

2.1 EEG EEG是临床诊断和评估癫痫的重要工具,具有无创、高时间分辨率和可持续监测等优点,已广泛用于CAE研究。EEG研究有助于解释癫痫发作期间脑活动的不同模式。既往多针对癫痫发作期间GSWD的产生及扩散进行分析。近年脑电信号的时间变异性逐渐受到关注,且发现癫痫患者功能连接(functional connectivity, FC)变化可能与治疗有关[23]。一项将功率谱与同步化结合的时空-频率特性研究[24]显示,失神发作期间,CAE患儿EEG功率、频率和空间同步性均增强,且来源于额叶的放电源在数秒内以2～4 Hz频率在整个大脑中扩散;CAE发作期间功率扩散和脑网络FC均具有类似的“先增后抑”模式,而这种“后抑制”可能由FC“先增强”引起,与大脑负反馈调节机制类似。癫痫发作间期EEG频谱功率亦可作为诊断和评估特发性全面性癫痫的生物标志物[25]。有学者[26]提取频谱功率,并与机器学习结合预测癫痫发作,结果显示,相比亚临床放电,发作性放电在各频段的频谱功率均更高、各通道的FC则更低[27]。一项采用eLoreta源定位方法的研究[28]发现,CAE发作期患儿额上回EEG α频段明显降低,而α频段与记忆和注意力等认知功能有关[29]。

2.2 MEG MEG可无创检测脑神经元神经磁信号,有助于定位癫痫活动区[30],其时间分辨率达毫秒级;MEG检测不同频段信号源有助于观察CAE患儿异常脑网络。

皮质-丘脑环路完整是产生GSWD的前提条件;大脑皮层和丘脑在CAE癫痫发作中具有重要作用[3]。TENNEY等[31]指出,CAE患儿失神发作相关的重要皮层区域(额叶皮层、楔前叶)在各频率之间的连接性均较强。CAE发作期,额叶、颞顶交界处和顶叶是脑源活动的主要部位,丘脑则相对不活跃[32],可能阻止信息传输,对意识及认知等产生影响;此时部分重要大脑区域可能重新组合而形成癫痫网络,调节失神发作,额叶皮质在失神发作的启动和传播中起重要作用[4]。失神发作的终止是渐进过程而非突然事件[33]。SUN等[34]针对CAE发作及终止的FC动态变化的研究结果显示,相比发作期,CAE发作终止时额叶皮质FC网络模式出现明显变化;且失神发作终止阶段额叶皮质活性显著降低[35]。了解CAE发作终止特点有助于进一步解释失神发作的潜在自我调节机制,以制定新治疗策略。研究[36]发现,CAE发作约第1秒时患儿MEG频谱功率增加,并推测其为CAE发生、发展的重要时间点。YIZHAR等[37]指出,可于癫痫发作1 s内阻止GSWD发生。上述研究为临床干预CAE提供了新思路。

2.3 fMRI 联合人工智能算法有助于提高fMRI预测癫痫疗效及预后的能力。一项以度中心性(degree centrality, DC)与机器学习算法联合预测CAE患儿对AED治疗反应的研究[38]显示,CAE患儿DC发生显著变化,但于AED治疗后恢复正常,且AED治疗后癫痫发作频率与双侧角回DC呈显著负相关。一项采用rs-fMRI观察CAE患儿脑网络异常的研究[39]发现,服用AED后,CAE患儿脑网络间整合和分离显著改善,且顶叶与丘脑间FC改变与治疗后症状改善呈正相关。功能分离和整合对人脑功能网络处理和综合信息至关重要;fMRI数据与机器学习算法联合有助于预测AED治疗CAE的效果。低频振幅分数(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)研究[40]显示,AED治疗前,CAE患儿与DMN高度重叠区域的fALFF增高、壳核和丘脑fALFF降低,治疗后fALFF均明显改善;与DMN高度重叠区域fALFF增加提示DMN异常,提示癫痫相关区域自发异常放电可能导致神经元活动中断。

EEG-fMRI有助于探索与癫痫放电相关的血流动力学变化[41]。一项采用静息态EEG-fMRI和图论方法分析未用药CAE患儿发作间期局部和整体脑功能网络特征的研究[42]发现,未用药CAE患儿全脑水平小世界和聚集系数减少;从节点水平看,降低主要集中在双侧前额叶-丘脑皮质环路, FC增加则主要集中于左侧海马区和右侧颞中回;小世界拓扑结构减少反映了局部专业化与整体一体化之间的不平衡,而部分节点FC增加可能为维持认知能力的代偿反应。

3 小结与展望

多种结构和功能MR成像技术均已用于研究CAE,并已发现CAE患儿存在多个脑区结构及功能改变,如额叶、颞叶、丘脑及扣带回等,这些研究成果有助于了解CAE病理生理机制,为寻找疾病影像生物标识、监测病程、制定治疗方案及评估疗效等提供影像学依据。目前仍有许多问题亟待解决,如按照是否用药对CAE患儿进行分类观察,以及整合各种成像技术、利用人工智能及机器学习等新技术提高评估效能等;未来将基于此更深入地了解CAE神经生物学机制,为临床提供更优诊治方案。