FS-LASIK联合快速角膜交联术矫正高度近视后角膜形态学及后表面高度变化

王庆宝 祖培培 范华 王晓凡 毕宏生 季鹏

作者单位：1山东中医药大学，济南 250014；2山东中医药大学附属眼科医院 山东省临床医学研究中心，济南 250002

近视是最常见的一类屈光不正，据统计2050年近视人口将占世界人口的49.8%[1]，屈光手术作为矫正近视的常见方式，其安全性和稳定性一直是屈光领域关注的热点。飞秒激光辅助准分子激光原位角膜磨镶术（Femtosecond laser-assisted laser in situ keratomileusis，FS-LASIK）因其具有较高的安全性和有效性，是目前角膜屈光手术的主流方式之一，但仍有部分患者矫正高度近视术后出现屈光回退[2]和医源性角膜扩张[3]等并发症。如何进一步提高矫正高度近视术后的安全性和有效性是屈光手术医生面临的挑战。

角膜胶原交联是治疗圆锥角膜和LASIK术后角膜扩张的有效方法[4-5]，近年来有屈光医生开始应用FS-LASIK联合快速角膜交联手术（FS-LASIK combined with accelerated corneal cross-linking，FSLASIK Xtra）治疗角膜薄的高度近视患者，并取得良好的疗效[6-8]。角膜后表面高度（Posterior corneal elevation，PCE）是诊断早期角膜扩张的敏感指标[9]，目前有关FS-LASIK Xtra术后PCE变化的研究相对较少，本研究通过观察FS-LASIK Xtra治疗高度近视PCE变化来进一步探讨该术式的安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

连续选取2020年7月到2022年4月在山东中医药大学附属眼科医院屈光中心行FS-LASIK手术的高度近视患者41例（82眼）及FS-LASIK Xtra手术的高度近视患者46例（92眼）为研究对象。

纳入标准：FS-LASIK组：①年龄≥18岁；②屈光度稳定2年以上（每年变化＜0.50 D）；③软性角膜接触镜停戴2周以上，角膜塑形镜停戴3个月以上；④连续6个月随访资料完整；⑤术前经散瞳验光后球镜度≤-6.00 D。FS-LASIK Xtra组：除满足上述条件外，还需符合预测术后角膜最薄点厚度≥400 μm和以下2 个条件之一：①角膜散光≤-3.00 D；②Pentacam角膜地形图联合可视化角膜生物力学分析仪（Corvis ST，德国Oculus公司）测量的TBI（Tomographic Biomechanical Index，该值在0.3～0.5之间提示有扩张风险，大于0.5有很大的扩张风险）在0.3～0.5之间。

排除标准：①有除高度近视外的眼部疾病或眼部手术史；②亚临床圆锥角膜的患者；③有瘢痕体质、免疫性疾病或结缔组织疾病；④有抑郁等精神症状。

87例患者按照手术方式的不同分为FS-LASIK组41例（82眼）、FS-LASIK Xtra组46例（92眼）。本研究经过山东中医药大学附属眼科医院伦理委员会审核批准（批号：HEC-KS-2020002KY），并严格遵守赫尔辛基宣言。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 所有患者术前行常规检查，包括裸眼视力、眼压、主觉验光、散瞳验光、裂隙灯显微镜检查、眼底检查等，并采用Pentacam三维眼前节分析仪（PentacamHR，德国Oculus公司）测量角膜地形图，以角膜顶点为圆心15°圆环内平坦轴曲率和陡峭轴曲率平均值记录前表面平均角膜曲率（Mean keratometry，Km）。PCE参考角膜8 mm区域内最佳拟合球面（均选取术前最佳拟合球面为参考），记录角膜顶点及以顶点为圆心2 mm、4 mm直径上0°、90°、180°、270°各4个点，共9个点的PCE，分别计算直径为2 mm、4 mm圆环上4个点高度的平均值作为此环的平均PCE。角膜后表面高度变化量（ΔPCE）由术后高度与术前高度作差得出，正值提示角膜后表面前凸，负值提示角膜后表面后移。所有操作均由同一位检查者完成。

1.2.2 手术方法及随访 所有患者于术前3 d行左氧氟沙星滴眼液点眼（可乐必妥，参天制药有限公司），4 次/d。术前常规消毒，表面麻醉，VisuMax飞秒激光系统（Carl Zeiss Meditec，德国）制作角膜瓣，厚度100 µm，直径8.1 mm，边切角90°，应用SCHWIND AMARIS 1050RS准分子激光机行角膜基质层消融，平衡盐溶液瓣下冲洗，复位角膜瓣。FS-LASIK联合快速交联组在进行完消融后用0.22%Vibex Xtra核黄素（美国Avedro公司）浸润角膜基质床70 s，注意保护角膜瓣不被核黄素浸润；平衡盐溶液冲洗角膜基质床后复位角膜瓣，紫外线交联仪（KXL System，美国Avedro公司）进行370 nm紫外线连续照射70 s，照射强度30 mW/cm2，总能量2.1 J/cm2。术毕裂隙灯显微镜观察角膜瓣复位情况，所有患者手术顺利，术中无并发症发生，手术均由同一位经验丰富的眼科医师完成。

术后1 d、1周以及1、3、6个月行常规术后复查，包括视力、电脑验光、非接触式眼压及裂隙灯显微镜眼前节检查，并于术后1、3、6个月行Pentacam角膜地形图检查。

1.3 统计学方法

回顾性病例对照研究。采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料，符合正态分布的数据以±s描述，采用独立样本t检验比较两组间数据，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析；不符合正态分布的数据以M（P25，P75）表示，并采用非参数检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组患者术前年龄分别为（24.7±5.7）岁、（23.1±5.2）岁；等效球镜度为（-7.83±1.34）D、（-8.17±1.56）D；中央角膜厚度为（529.51±14.41）μm、（529.82±17.41）μm；切削深度为（109.56±16.61）μm、（113.32±16.16）μm。2 组患者术前各参数之间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 角膜形态学变化

FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组角膜前表面Km术前分别为（43.40±1.11）D、（43.59±1.09）D，术后1个月为（36.99±1.65）D、（36.76±1.42）D，术后3 个月为（37.27±1.55）D、（37.11±1.45）D，术后6 个月为（37.38±1.49）D、（37.16±1.40）D，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。重复测量方差分析示2组手术前后Km比较差异有统计学意义（FSLASIK组：F=367.41，P＜0.001；FS-LASIK Xtra组：F=549.95，P＜0.001），术后各时间点2组角膜前表面Km差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 2组手术前后角膜后表面高度对比

组内比较：FS-LASIK 组手术前后中央区、旁中央区和近周边区PCE差异均无统计学意义（P＞0.05），不同区域PCE稳定，PCE变化趋势见图1A；FS-LASIK Xtra组手术前后中央区、旁中央区和近周边区PCE差异均有统计学意义（P＜0.05），两两比较后发现，中央区、旁中央区和近周边区PCE术前和术后3、6个月差异有统计学意义（P＜0.05），近周边区术后1个月与术后3、6个月的PCE差异具有统计学意义（P＜0.05），术后3个月时变化较大并趋于稳定，变化趋势见图1B。

图1.FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组手术前后不同时间点角膜后表面高度变化A：FS-LASIK组术前及术后1、3、6个月中央区、旁中央区、近周边区角膜后表面高度变化；B：FS-LASIK Xtra组术前及术后1、3、6个月中央区、旁中央区、近周边区角膜后表面高度变化。0、1、2、3分别代表术前及术后1、2、3个月。Figure 1.PCE changes at different time points before and after FSLASIK and FS-LASIK Xtra surgery

组间比较：术前中央区、旁中央区和近周边区PCE组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；中央区PCE术后6个月时FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组差异有统计学意义（Z=-2.31，P=0.021）；近周边区PCE术后3个月和6个月时FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1.FS-LASIK组和FS-LASIK Xtra组不同时间点角膜后表面高度(μm)比较Table 1.Comparison of posterior corneal elevation (μm) between FS-LASIK group and FS-LASIK Xtra group at different time points

2.4 2组间术后角膜后表面高度变化量对比

2 组患者中央区[FS-LASIK组-0.50（-2.00，1.00）μm；FS-LASIK Xtra组-1.00（-2.00，0）μm]和旁中央区[FS-LASIK组-0.25（-0.75，0.25）μm；FS-LASIK Xtra组-0.50（-1.25，0）μm]ΔPCE差异均有统计学意义（Z=-2.58，P=0.010；Z=-2.96，P=0.003），近周边区ΔPCE 差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

FS-LASIK手术具有良好的安全性和有效性[10]，在全球广泛用于屈光不正的矫正，但术后仍有角膜膨隆的报道[11-12]，对矫正角膜较薄的高度近视患者仍是一项具有挑战性的难题。角膜交联术能有效阻止扩张性角膜疾病进展的疗效已被证实[13-14]。Kanellopoulos[15]发现LASIK Xtra在平均随访的3.5年里无角膜扩张和屈光回退的迹象，证明LASIK联合快速交联是预防屈光回退和术后扩张的有效手段。本研究中2组患者术后角膜曲率稳定，随访期内均未发现角膜扩张。

角膜后表面不受激光切削、术后愈合的影响，能更好地反应术后角膜的形态，且角膜扩张疾病发生前期后表面先于前表面发生变化[16]，角膜后表面高度增高被认为是早期圆锥角膜的形态学特征之一。Huseynli[17]和Ozkan等[18]研究发现，角膜后表面高度变化在诊断圆锥角膜时具有良好的准确性和敏感性。Pentacam三维眼前节分析仪基于其独特的Scheimpflug成像方式，检测术后角膜形态学的准确性优于Orbscan[19-20]。杜持新等[21]发现高度近视患者因切削的角膜组织较多，术后早期角膜后表面易前凸，引起屈光回退。故本研究采用Pentacam三维眼前节分析仪对高度近视患者术后角膜后表面高度的变化进行探讨。

本研究选取基线特性相似的高度近视患者进行比较，纳入的患者术前屈光度、年龄、中央角膜厚度、切削深度差异均无统计学意义。由于近周边区PCE为负值，负值越大代表角膜后表面高度越高。FS-LASIK组手术前后不同时间点中央区、旁中央区和近周边区角膜后表面高度比较差异无统计学意义，FS-LASIK组在观察期内角膜后表面高度稳定，与其他研究[20-22]得出结果类似的。对FSLASIK Xtra组手术前后不同时间点分析发现，中央区、旁中央区和近周边区PCE术后3个月时变化较大并趋于稳定。而两组患者角膜后表面高度于术后3 个月时近周边区有明显差异，术后6 个月中央区和近周边区均有明显差异，分析是由于近周边区更靠近角膜瓣边缘，在制作角膜瓣时此处生物力学丧失较大，另外交联组是在角膜瓣复位平整后行紫外线照射，越靠近切口的地方愈合反应更重，导致近周边区的变化先于中央区和旁中央区。

徐志伟和伍海建[23]报道前弹力层下准分子激光角膜磨镶术和FS-LASIK术后角膜中央区后表面高度轻度后移；Dai等[10]发现LASIK术后10年，角膜后表面高度呈中央区变平周边区前凸的现象。从ΔPCE来看，2组均表现出中央区和旁中央区角膜后表面高度轻度后移，近周边区呈轻度前凸趋势，与王同梅和廖荣丰[24]发现的屈光术后角膜后表面高度从中央区到周边区的变化规律相吻合，但FSLASIK Xtra组中央区和旁中央区的后移量、近周边区的前凸量均大于FS-LASIK组。本研究中选取的4 mm环位于角膜的近周边区，相对而言，角膜顶点和2 mm环区域更能体现角膜后表面形态的稳定性。本研究结果提示在保留足够的角膜基质床厚度前提下，FS-LASIK Xtra在稳定角膜后表面形态方面比FS-LASIK有明显优势，但长期变化仍需进一步观察研究。

我们推测出现这种现象的原因是角膜基质由板层结构叠加而成并延伸至角巩膜缘，具有一定的抗张力来抵抗眼内压，术中准分子激光对角膜中央基质的消融使角膜周边基质的张力减弱导致周边基质厚度增加；另外可能与胶原纤维的损伤愈合机制有关，交联能介导胶原纤维间和胶原蛋白间形成新的共价键，在瘢痕愈合反应中，胶原纤维的收缩更强导致2种手术方式在近周边区的角膜后表面高度变化量产生差异。彭予苏等[25]发现角膜硬度系数的增加可能会造成角膜后表面高度变化增大。而角膜交联能增加角膜的硬度，提高角膜的抗张力，可弥补一部分削弱的角膜生物力学，进一步解释了本研究中FS-LASIK Xtra组ΔPCE数值高于FSLASIK组的原因。

但该联合治疗方案还存在一定的不足，术后早期部分患者有眼部刺激症状，视力恢复相对较慢，本研究中有20眼（21.7%）裂隙灯显微镜下可见角膜瓣下浅基质层出现灰白色高反光类似于角膜薄翳，均于术后1～3 个月减轻且不影响裸眼视力。快速角膜交联是一种预防性手段，国内外目前尚无公认的统一标准，对于这类预防性治疗须在FSLASIK专家共识标准的基础上严格进行，避免盲目扩大适应证。

综上，FS-LASIK Xtra矫正高度近视患者术后角膜形态学稳定，中央区和旁中央区角膜后表面高度后移，近周边区轻微增高，术后3个月时变化较大并趋于稳定，矫正高度近视表现出良好的疗效。高度近视患者行屈光手术时，术前应进行全面评估，角膜形态学与生物力学相结合，还需进行大样本、长时间的研究以进一步探讨FS-LASIK Xtra的安全性和有效性，为临床工作的开展提供经验指导。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明王庆宝：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；对编辑部的修改意见进行修改。祖培培、范华：收集数据，参与选题、设计和修改论文的内容；王晓凡：收集数据，对数据进行整理及分析。季鹏、毕宏生：参与选题、设计和解释，修改论文的关键性结果、结论，并对编辑部的修改意见进行审核