老年高血压患者血清TMAO水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究

董瑞聪，张 驰，杨振梅，周 健，王 娜

（承德医学院附属医院全科医疗科1，神经内科2，河北 承德 067000）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种动脉管壁的慢性炎症性疾病，由其导致的心脑血管缺血性并发症仍是我国患者死亡的首要原因[1]。随着我国步入老龄化社会，老年高血压的患病率呈现上升趋势[2]。高血压作为动脉粥样硬化的重要危险因素之一，可促进动脉粥样硬化的发展，甚至增加斑块破裂的风险。因此，积极寻找老年高血压患者发生动脉粥样硬化的危险因素，对动脉粥样硬化的预防和诊治具有重要临床意义。氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是一种肠道微生物依赖性代谢产物，由于其对动脉粥样硬化的潜在影响而受到广泛关注[3]。相关研究发现[4]，TMAO水平与动脉粥样硬化斑块大小之间存在明显的剂量-反应关系。目前关于TMAO的研究主要集中在糖尿病和肾脏疾病等方面，有关TMAO与高血压病及颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的研究较少。基于此，本研究旨在探讨老年高血压患者血清TMAO水平与CAS的关系，为老年高血压患者CAS的防治策略提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月-2022年6月于承德医学院附属医院住院治疗并接受颈动脉超声检查的209例老年高血压患者作为研究对象，其中男95例，女114例；年龄60～92岁，平均年龄（69.57±8.30）岁。纳入标准：年龄≥60岁；高血压诊断标准：间隔1～2 min重复测量2次血压，取其平均值，若收缩压或舒张压的2次读数相差5 mmHg以上，应再次测量，然后计算3个测量值的平均值，将诊室收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）定义为高血压[5]。排除标准：患有继发性高血压患者；合并急性心脑血管疾病患者；合并严重肝肾疾病或其他系统严重功能障碍患者；合并恶性肿瘤患者；1个月以内服用过益生元或益生菌的患者；临床资料不全者。本研究经医院伦理委员会审核批准，研究对象均自愿签署知情同意书。

1.2 方法 ①病史及一般资料：收集一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟史（吸烟定义为≥1支/d，持续至少1年）、病程，测量身高、体重，计算身体质量指数（body mass index，BMI）[BMI=体重（kg）/身高（m）2]；②实验室检查：收集入选患者入院次日空腹肘前静脉血5 ml，以H7600全自动生化分析仪检测并记录血糖（fasting blood glucose，FBG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a（lipoprotein a，LP-a）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、尿酸（uric acid，UA）、白细胞计数（white blood cell，WBC）；③患者入院后用含EDTA的采血管收集空腹静脉血，在4℃、3000 r/min条件下离心10 min，留取血清保存于-80℃冰箱待测。应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测试剂盒（中国酶免公司生产）检测血清TMAO水平；④颈动脉超声检查：应用彩色多普勒超声诊断仪（日本日立株式会社），依次检测双侧颈总动脉、颈内动脉颅外段、颈外动脉、椎动脉以及锁骨下动脉，检测患者左右颈总动脉内膜中层厚度（IMT）、颈动脉斑块情况及斑块回声与性质。本研究定义为颈动脉内-中膜厚度（CIMT）≥1.5 mm和（或）颈动脉有斑块者为颈动脉斑块形成[6]，其中以强回声、等回声为主的斑块定义为稳定斑块，以混合回声、不均回声为主的斑块定义为不稳定斑块[7]。依据有无颈动脉斑块，将纳入的患者分为颈动脉斑块组（CAS）110例和非颈动脉斑块组（NCAS）99例。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；不满足正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。关于相关性分析，符合正态分布的变量采用Pearson相关分析，非正态分布的变量采用Spearman秩相关分析。应用二元Logistic多因素回归模型分析老年高血压患者发生CAS的危险因素。应用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线预测老年高血压患者发生CAS的最佳临界值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CAS组与NCAS组临床资料比较 两组年龄、男性、吸烟、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组BMI、FBG、TC、TG、LP-a比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 CAS组与NCAS组临床资料比较[，M（P25，P75）]

表1 CAS组与NCAS组临床资料比较[，M（P25，P75）]

2.2 血清TMAO与临床指标的关系 Pearson相关性分析显示，血清TMAO与年龄、FBG、LP-a、WBC呈正相关（r=0.302、0.150、0.213、0.145，P＜0.05）。

2.3 二元Logisitic回归分析老年高血压患者发生CAS的影响因素 以老年高血压患者是否发生CAS为因变量（0=否，1=是），年龄、性别、吸烟、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO为自变量，采用二元Logistic回归分析，结果显示年龄、吸烟、病程、LDL-C、WBC及TMAO均是老年高血压患者发生CAS的影响因素，HDL-C是老年高血压患者发生CAS的保护因素，见表2。

表2 老年高血压患者发生CAS的影响因素

2.4 TMAO对老年高血压患者发生CAS的预测价值 绘制血清TMAO预测老年高血压患者发生CAS的ROC曲线，曲线下面积为0.789（95%CI：0.727～0.851，P＜0.001），按照约登指数最大原则，临界值为42.58 μg/ml，对应的灵敏度和特异度为75.50%、75.80%，见图1。

图1 TMAO预测CAS发生风险的ROC曲线

3 讨论

据报道[8，9]，我国老年高血压的患病率一直在迅速增加，60岁以上人群高血压的患病率为54.6%。且高血压是全球心血管疾病和全因死亡率的主要危险因素之一，由其导致的心血管和肾脏等疾病为患者带来了严重的健康和经济负担。高血压作为动脉粥样硬化的独立危险因素，能够通过机械性刺激等途径损伤血管内皮，以致大量脂质经多种途径侵入动脉壁并沉积，继而引发单核巨噬细胞聚集、黏附于内皮，并移入内膜下成为巨噬细胞，吞噬脂质成为泡沫细胞，显著加剧AS进程，增加AS事件发生的风险。动脉粥样硬化是发生心脑血管疾病的病理基础，由其导致的死亡人数迅速增多，目前已成为我国居民死亡的首位原因。因此，早期发现动脉粥样硬化斑块形成，对降低心脑血管疾病具有重要意义。

研究表明[10]，血浆TMAO水平与动脉粥样硬化密切相关。Tang WH等[11]研究表明，血浆TMAO水平升高与动脉粥样硬化相关心血管事件发生风险有关。TMAO作为肠道菌群代谢产物，通过多种机制在动脉粥样硬化的发病中发挥重要作用，其机制可能包括：①TMAO通过增加细胞内储存钙离子的释放，增强血小板对多种不同激动剂的反应性，进而增加血栓形成风险[12]；②TMAO通过抑制胆固醇逆向转运并促进胆固醇氧化，加速AS的发展[13]；③TMAO抑制内皮细胞NO的合成，影响内皮细胞的舒血管特性，此外增加血管紧张性并对内皮细胞造成机械性刺激，在内皮细胞损伤的基础上促进AS的发展[14，15]；④TMAO通过丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB（NF-κB）的信号传导通路，以及通过激活肝细胞生成内泌体（Exos），导致炎症标志物TNF-α、IL-6和MCP-1的表达增加，促进血管炎症的发生和斑块的生长[16]。本研究结果显示，CAS患者血清TMAO水平高于NCAS组（P＜0.05）；校正年龄、性别、吸烟、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC等混杂因素后，二元Logisitic回归分析结果显示，血清TMAO仍是老年高血压患者发生CAS的危险因素；且ROC曲线分析结果显示，血清TMAO预测老年高血压患者发生CAS的曲线下面积为0.789，有较好的预测CAS的能力，与既往相关研究结果一致[17，18]。Pearson相关性分析显示，血清TMAO与年龄、FBG、LP-a、WBC呈正相关，表明TMAO可能与老年高血压患者炎症反应有关。

综上所述，老年高血压患者血清TMAO水平升高与CAS的形成有密切联系，是老年高血压患者发生CAS的危险因素。此外，血清TMAO水平的检测对于老年高血压患者CAS的早期发现和预防具有重要意义。但因研究样本量相对较少，研究范围相对较小，且入选对象仅为老年患者，存在年龄偏倚的可能性，因此该结论尚需进一步大样本、多中心试验数据的验证。