氧化三甲胺与认知功能障碍关系的中西医研究进展

黄骏莉 何迎春

认知功能障碍指大脑智能加工过程异常，引起记忆、语言、执行和定向等一个或多个认知域功能的受损，影响个体日常生活或社会能力。有研究指出，肠道菌群代谢物可以穿过肠上皮屏障进入体循环，触发影响中枢神经系统及其功能的生理反应，对认知产生影响[1]。氧化三甲胺（TMAO）作为菌群主要代谢产物之一，已被证明与认知功能障碍存在相关性[2]。从祖国医学角度，它与“浊毒伏邪”相类相通，影响认知功能。本文将以现代医学认识和中医学理论为基点，对TMAO 与认知功能障碍相关性综述如下。

1 TMAO

TMAO 来自肠道菌群中的胆碱、左旋肉碱等营养物质[3]，由前体三甲胺在肝脏中经含黄素的单加氧酶催化产生后进入循环[4]。有团队基于网络生物医学数据发现，在作为阿尔茨海默病（AD）“生物标记物”的56 种微生物代谢物中，TMAO 的显著相关程度位列第一[5]。

2 现代医学下TMAO 与认知功能障碍的相关性

2.1 病理性蛋白异常沉积 目前认为，病理性蛋白异常沉积导致神经变性是认知功能障碍相关疾病的主要病理特征之一，如AD 中异常沉积的Aβ 蛋白和高磷酸化tau 蛋白，帕金森病中错误折叠和异常聚集的α-突触核蛋白[6]。一项控制外周血管危险因素的研究指出，脑脊液中TMAO 的升高与磷酸化tau、磷酸化tau/Aβ42 呈正相关[7]。另有研究发现了TMAO在突触核蛋白肽的聚集和构象中的作用[8]。该发现强调，TMAO 对肽本身无明显作用，而是作为一种保护性渗透调节剂使水在肽表面优先分布，促进肽紧凑折叠而形成稳定的构象，减少异常聚集。因此，通过调节TMAO 代谢达到抑制病理性蛋白异常沉积或聚集可能是防治认知功能障碍相关疾病的新靶点。

2.2 炎症反应和氧化应激 神经炎症是正常认知衰老的重要介质[9]。而TMAO 水平的增加意味着一种全身性炎症和神经炎症的潜在驱动[10]：在细胞实验中，TMAO 直接诱发了原代人脑星形胶质细胞的激活，使它们呈现出反应性、促炎症的表型；在小鼠实验中，膳食中额外补充的TMAO 可独立引起小鼠脑内炎症基因表达的主要调节因子核因子-κB 和炎症细胞因子白介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 的衰老样增加。另有研究发现，肠道疾病会促使TMAO 浓度增加，导致外周和中枢炎症反应及小鼠认知缺陷[11]。

氧化应激指机体内部氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。Gao 等[12]发现，循环TMAO 浓度在小鼠实验中显示出与年龄相关的上升，并通过影响海马体中抗氧化酶浓度，损害神经元信号传输中的长期增益效应，导致小鼠认知功能障碍。另外一项实验显示，循环中高水平的TMAO 会减少大鼠海马中抗氧化酶的表达并诱导活性氧产生和促炎细胞因子表达增加，导致神经感染和认知功能障碍[13]。从以上研究中可以推测，高水平TMAO 可能通过诱导炎症反应和氧化应激导致认知功能损害。

2.3 突触损伤 一类观点认为神经元之间的突触连接是学习记忆的基础，进而提出了对应的突触可塑性和记忆假说[14]。其中，突触功能的正常运作离不开内质网的协调。有研究通过动物实验和体外模型得出结论，TMAO 可能诱导了内质网应激信号轴使突触传递受损[15]。Li 等[16]观察到，TMAO 通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路增加线粒体和突触损伤，减少突触可塑性，降低相关蛋白的表达水平，从而诱导和加重小鼠衰老相关认知功能障碍。

2.4 血管因素和血脑屏障 血脑屏障主要由含内皮细胞的血管组成，是多种神经系统疾病病理的关键介质，其完整性对记忆、执行等认知功能有重要影响。有学者证明，循环TMAO 水平可通过增强血管炎症及氧化应激反应损害内皮型一氧化氮合酶的生物利用度，引起年龄相关的内皮功能障碍[17]。同样有研究指出，TMAO 可以通过诱导相关炎性小体生成而损害内皮细胞和减少内皮细胞紧密连接蛋白的表达水平导致血脑屏障功能障碍[18]。但整体来说，TMAO通过内皮功能影响认知的证据有待进一步挖掘。

3 中医对TMAO 与认知功能障碍关系的认识

认知功能障碍在临床中可见记忆衰退，甚则失智错语、定向失常等特征，中医属“健忘”“呆病”等范畴，历代医家多认为该病病因不离虚、痰、瘀，主要病机以脾肾亏虚为本，痰瘀浊毒为标，周复影响，致病愈深。

脑为髓海，脑髓清则思维敏捷，记忆多增。脾主运化升清，故脑髓清明受养于脾；肾乃藏精之地，脏腑气血之基，故脑髓神识的物质基础来源于肾。若脾肾衰败，则体弱行迟，记忆减退，最终导致智能障碍。另外，脑为清灵之府，邪不可受。或因年高脏腑虚衰，髓海空虚，或因饮食起居不慎，机体津液敷布失常，酿结痰瘀，浊邪内生。“浊”与“清”是一个相对的概念。在一定程度上，“清”泛指水谷精微，“浊”泛指相对浓稠的精微或代谢产物[19]。津液成分浑浊或功能紊乱，有害代谢产物滞留于不应留之处、津液循行障碍等，当属浊邪。浊邪郁阻体内，污脑伤髓，日久化热生毒，结滞脑络，髓减络损，令神明失用，导致神病。

因此，TMAO 可作为“浊”的微观阐释。生理层面上，TMAO 主要来源于富含胆碱的食物，其合成代谢不离肠道菌群，与脾脏之于水谷精微的作用相似；TMAO 多随尿液清除，血清TMAO 水平的升高可反映肾功能的下降，是肾虚的标志物之一[20]。病理特点上，机体内累积过量的TMAO 与“浊邪”相似，二者致病均隐匿而漫长；高浓度TMAO 会引起炎症反应、氧化应激和血流动力学改变等多种病理途径，对神经、循环等多系统造成破坏性影响，“浊邪”同样存在阻滞气机、致病广泛的特点。总之，脾肾亏虚，令脑窍不荣；以TMAO 为标志的浊毒伏邪凝结，壅滞脑络，令脑窍不通，二者互为因果，导致神病愈发顽缠难愈。

4 以调控TMAO 代谢轴为目标干预认知功能障碍

大多研究表明，限制热量摄入和减降内脏脂肪可以有效改善TMAO 水平[21]。应用抗生素同样可使血浆TMAO 水平明显下降，但由于其使用的限制性和长期服用的显著副作用，口服抗生素并非一个理想的治疗途径[22]。也有学者将视角下移至代谢的中间过程，发现某些拮抗剂可以抑制转化酶表达，减少循环TMAO的合成[23]。另外，随着肠道微生态组领域的蓬勃发展，人们逐渐将研究目光投向探寻菌群干预疾病的疗法。以往工作表明，一些小分子如白藜芦醇可以用于干预肠道中特定菌群的种类和比例，以降低血TMAO 浓度[24]。近年，有团队系统评估并证实了益生菌通过菌群调节降低TMAO 浓度的效果[25]。上述研究表明，与既往针对机体内某种酶作为靶点的药物研究不同，未来可研发靶向某种肠道微生物或其中某种酶的药物，降低TMAO 代谢有关的特定菌属在肠道菌群中的比例，达到缓解TMAO 相关认知功能障碍的目的。

传统医学方面，干预认知功能障碍当补虚祛实，补脾肾之亏，祛浊毒之实，升清养之气，降浊阻之邪。如何迎春教授采用健脾填精方干预轻度认知障碍患者，即取意于固本填精、健脾益气、醒脑开窍的治法[26]；徐奚如等[27]基于数据挖掘技术探讨名老中医治疗健忘的用药规律，发现使用频次最高的中药为石菖蒲，次为远志，二者均以开窍升清，燥湿化浊为功，可见升清化浊治法在临床运用的普适性。另有团队发现，中药绞股蓝能通过重塑菌群降低血TMAO 水平，进而揭示了长期应用绞股蓝与神经保护之间的内在关联[28]。TAMO-肠道菌群-脑功能或可成为中医理论现代化的一项新兴支点。

5 结 语

综上所述，TMAO 多靶点、多途径影响认知功能。TMAO 与“浊毒伏邪”生理相似、病理相通，贯穿认知功能障碍的发生发展，提示补脾肾脏虚，祛浊毒邪实治法的可行性。现代中医从干预菌群及其代谢物出发防治认知功能障碍。但总体来说，TMAO 与认知功能障碍相关疾病的分子机制等关键问题研究仍处于初级阶段，未来需要更多大样本、高质量、多中心、综合整体的随机双盲对照实验来验证。