女性高血压患者月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期与认知功能的关系

游春娇 徐艳杰 余超 祝玲娟 王涛 周伟 鲍慧慧 程晓曙

基金項目：国家科技支撑计划（2011BAI11B01）、江西省卫生健康委科技计划项目（202210495）和江西省青年科学基金（2018BAB215003）

摘要：目的  探讨女性高血压患者的月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期与认知功能的关系。方法  2018年7至8月在江西省婺源县开展高血压筛查，通过面对面问卷调查、体格测量及生化检测收集信息，利用简易精神状态检查量表（MMSE）评判认知功能。采用多重线性回归法和Logistic回归分析法分析月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期对认知功能的影响，并采用惩罚样条法进行曲线关系拟合。结果  自然绝经女性高血压患者4595例，平均年龄（65.1±8.4）岁，平均月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期分别为（16.6±2.2）、（48.2±5.0）岁和（31.7±5.5）年，平均MMSE得分（19.0±6.3）分。认知功能障碍总检出率40.4%（1859/4595）。月经初潮年龄＜15岁、15～16岁及≥17岁组患者的认知功能障碍检出率分别为28.4%、39.1%和45.8%，绝经年龄＜45岁、45～49岁及≥50岁组患者的认知功能障碍检出率分别为47.9%、39.7%和38.3%，生殖期＜25年、25～29年、30～34年及≥35年组患者的认知功能障碍检出率分别为56.0%、44.4%、40.6%和32.6%，不同年龄组间认知功能障碍检出率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与月经初潮年龄＜15岁组比较，月经初潮年龄15～16岁、≥17岁组检出认知功能障碍的比例较高（OR=1.45，95%CI=1.19～1.75，P＜0.001；OR=1.65，95%CI=1.37～1.98，P＜0.001）；与绝经年龄＜45岁组比较，绝经年龄45～49岁、≥50岁组检出认知功能障碍的比例较低（OR=0.80，95%CI=0.66～0.95，P=0.013；OR=0.78，95%CI=0.65～0.93，P＜0.001）；与生殖期＜25年组比较，生殖期25～29年、30～34年及≥35年组检出认知功能障碍的比例较低（OR=0.66，95%CI=0.52～0.84，P＜0.001；OR=0.62，95%CI=0.50～0.76，P＜0.001；OR=0.51，95%CI=0.41～0.63，P＜0.001）。结论  月经初潮年龄与认知功能障碍的检出呈正相关，而绝经年龄、生殖期与认知功能障碍的检出呈负相关。

关键词：月经初潮；绝经；生殖期；年龄；认知功能

中图分类号： R544.1  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）05-0760-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15544

Relationship of Cognitive Function With Menarche Age，Menopause Age，and Reproductive Period in Female Patients With Hypertension

YOU Chunjiao1，XU Yanjie1，YU Chao2，ZHU Lingjuan2，WANG Tao2，ZHOU Wei2，BAO Huihui1，CHENG Xiaoshu1

1Department of Cardiovascular Medicine，2Center for Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases，The Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

Corresponding author：ZHOU Wei  Tel：0791-86296098，E-mail：z-w677@163.com

ABSTRACT：Objective  To explore the relationship of menarche age，menopause age，and reproductive period with cognitive function in the female patients with hypertension.Methods  Hypertension screening was carried out in Wuyuan county of Jiangxi province from July to August in 2018.Data were collected through a face-to-face questionnaire survey，physical measurement，and biochemical tests.The cognitive function was scored according to the mini-mental state examination（MMSE）scale.Multiple linear regression and Logistic regression were employed to analyze the effects of menarche age，menopause age，and reproductive period on cognitive function，and the penalized spline regression to fit the curves.Results  A total of 4595 postmenopausal women with hypertension were included in the analysis，with the mean age of（65.1±8.4）years，mean menarche age of（16.6±2.2）years，mean menopause age of（48.2±5.0）years，mean reproductive period of（31.7±5.5）years，mean MMSE score of（19.0±6.3）points，and total cognitive impairment detection rate of 40.4%（1859/4595）.The detection rates of cognitive impairment were 28.4%，39.1%，and 45.8% in the females with the menarche ages of <15，15-16，and ≥17 years，47.9%，39.7%，and 38.3% in the females with the menopausal ages of <45，45-49，and ≥50 years，and 56.0%，44.4%，40.6%，and 32.6% in the females with the reproductive periods of <25，25-29，30-34，and ≥35 years，respectively.Moreover，the detection rates of cognitive impairment among different age groups were statistically significant（all P<0.05）.Compared with the group with the menarche age <15 years，the groups with the menarche ages of 15-16 years and ≥17 years showed increased detection rates of cognitive impairment（OR=1.45，95%CI=1.19-1.75，P<0.001；OR=1.65，95%CI=1.37-1.98，P<0.001）.Compared with the group with the menopausal age <45 years，the groups with the menopausal ages of 45-49 years and ≥50 years showed decreased detection rates of cognitive impairment（OR=0.80，95%CI=0.66-0.95，P=0.013；OR=0.78，95%CI=0.65-0.93，P<0.001）.Compared with the group with the reproductive period <25 years，the groups with the reproductive periods of 25-29，30-34，and ≥35 years showed decreased detection rates of cognitive impairment（OR=0.66，95%CI=0.52-0.84，P<0.001；OR=0.62，95%CI=0.50-0.76，P<0.001；OR=0.51，95%CI=0.41-0.63，P<0.001）.Conclusion  The detection rate of cognitive impairment had a positive correlation with menarche age and negative correlations with menopause age and reproductive period in the female patients with hypertension.

Key words：menarche；menopause；reproductive period；age；cognitive function

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：760-767

据估计，全球约有5000万人患有痴呆症等严重认知功能障碍，预计到2050年，这一数字将增加两倍［1］。认知功能障碍的日益加剧已成为全球面临的一个重大挑战，对个人、家庭和社会造成了严重的负担，目前尚无有效的治疗方法［2］。既往研究表明，女性的生殖因素（包括月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期等）与认知功能障碍的发生风险相关，但结论不一［3-5］。且针对我国女性尤其是高血压群体的相关研究较少。本研究拟探讨我国女性高血压患者月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期与认知功能的关系。

对象和方法

研究对象  来源于中国H型高血压注册登记研究（注册号：ChiCTR1800017274），纳入标准：18周岁及以上；确诊为高血压；意识清楚。排除标准：患精神或神经系统疾病，无法表达意愿者；不愿配合调查者。于2018年7至8月在江西省婺源县开展高血压筛查，共检出高血压患者14 234例，其中4 595例自然绝经女性高血压患者纳入分析。本研究通过南昌大学第二附属医院伦理委员会批准（审批号：研临审〔2018〕第19号-1），研究对象均签署知情同意书。

调查方法  采用面对面问卷调查，收集患者人口学特征、生活方式、既往病史等信息；体格检查测量身高、腰围、体重及血压等；采集空腹血样，检测血糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血浆同型半胱氨酸及肝肾功能等生化指标。使用简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评估认知功能，包括定向力、即刻记忆力、注意力和计算力、短程记忆力、语言能力5个维度。该量表共设30个条目，每个条目回答正确得1分，回答错误或拒绝回答得0分，总分30分。

指标定义  （1）高血压：在未使用降压药物的情况下，非同日3次血压测量平均收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg；或患者既往患有高血压，目前正在使用降压药［6］。（2）糖尿病：自报确诊有糖尿病病史、服用糖尿病药物或空腹血糖≥7.0 mmol/L［7］。（3）脑卒中：自报在二级及以上医院确诊为脑卒中病史。（4）血脂异常：TC≥6.2 mmol/L或TG≥2.3 mmol/L或HDL-C<1.0 mmol/L或LDL-C≥4.1 mmol/L，或自报在过去2周内服用降脂药物［8］。（5）文化程度分为文盲、小学、中学、大学及以上（含大专）。（6）体重指数（body mass index，BMI）：体重（kg）/身高（m）2。（7）目前吸烟：指每天至少1支，满1年以上，或累计18包/年以上，包括吸香烟和/或烟叶（手卷烟等）［9］。（8）目前饮酒：指平均每周饮酒≥2次并持续1年以上，包括饮用啤酒、白酒、葡萄酒、黄酒、米酒及其他酒类［10］。（9）睡眠时长分为＜5 h、5～8 h、>8 h。（10）服药情况：询问患者过去3个月是否使用降压、降糖、降脂药物（累计时间大于7 d），并记录药物具体名称、用法用量、累计使用时间等。（11）女性月经和生育史：通过询问您第一次来月经的年龄是多大（岁）？您平均多长时间来一次月经？您的月经是否规律？您来月经时有痛经吗？您绝经（自然绝经）了吗？絕经时年龄是多大岁数？您是否服用避孕药（>半年）？您共怀孕过几次（包括所有流产、引产、活产数）？您有过人工流产吗？您有过自然流产吗？等问题收集信息。月经初潮年龄分为＜15岁、15～16岁及≥17岁组，绝经年龄分为＜45岁、45～49岁及≥50岁组［11］。（12）生殖期：为绝经年龄与月经初潮年龄之差，分为＜25年、25～29年、30～34年及≥35年组［11］。（13）MMSE认知功能评判：根据患者的文化背景，评判患者认知功能。文盲得分≤17分，小学得分≤20分，中学得分≤22分，大专及以上得分≤23分为认知功能障碍［12-13］。

质量控制  使用统一的调查问卷问询，采用标准工具测量身体指标。所有调查人员经过严格规范的培训，并考核合格上岗。质控小组对调查现场流程、问卷质量等进行质控，发现问题及时复核更正。生化指标由专业机构按统一标准进行测定。数据采用双录入进行核验。

统计学处理  采用EpiData 3.2软件录入数据，SPSS 26.0统计软件分析数据。定量资料符合正态分布或近似正态分布时，以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析；定性资料采用频数或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归法和多重线性回归法进行多因素分析。多因素分析模型中校正的因素依据以下原则纳入：（1）参考其他文献中校正的因素，如既往系统评价文献报道认知功能障碍的影响因素包括年龄、吸烟、糖尿病、收缩压、舒张压、降压药、同型半胱氨酸水平［14］，调查研究也发现TG、HDL-C［15］、睡眠时长［16］及月经初潮年龄、绝经年龄、生殖期、怀孕情况、流产情况、口服避孕药等生殖因素［3］与认知功能障碍有关联；（2）单因素分析有统计学意义的因素，包括BMI、腰围、LDL-C、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血脂异常、服用降脂药、月经周期、痛经；（3）临床上可能对认知功能有影响的因素（脑卒中）。本研究在多因素回归模型中，校正了年龄、BMI、腰围、收缩压、舒张压、同型半胱氨酸、TG、HDL-C、LDL-C、eGFR、目前吸烟、糖尿病、脑卒中、血脂异常、服用降压药、服用降脂药、月经周期、痛经、怀孕次数、人工流产、服用避孕药、睡眠时长等因素。采用惩罚样条法［17-18］进行月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期与认知功能障碍之间的平滑曲线拟合，探讨是否存在非线性关系，求P非线性值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

基本情况  4595例自然绝经女性高血压患者平均年龄（65.1±8.4）岁，平均月经初潮年龄（16.6±2.2）岁，平均绝经年龄（48.2±5.0）岁，平均生殖期（31.7±5.5）年，平均MMSE得分（19.0±6.3）分，认知功能障碍总检出率40.4%（1859/4595）。月经初潮年龄＜15岁、15～16岁及≥17岁组认知功能障碍检出率分别为28.4%、39.1%和45.8%，绝经年龄＜45岁、45～49岁及≥50岁组认知功能障碍检出率分别为47.9%、39.7%和38.3%，生殖期＜25年、25～29年、30～34年及≥35年组认知功能障碍检出率分别为56.0%、44.4%、40.6%和32.6%，不同年龄组间认知功能障碍检出率差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

与不伴认知功能障碍组比较，伴认知功能障碍组患者年龄、月经初潮年龄、收缩压、同型半胱氨酸、HDL-C较高，目前吸烟、月经周期＜30 d、痛经、怀孕次数＞3次、睡眠时长＞8 h的比例较大，而绝经年龄、生殖期、MMSE得分、BMI、腰围、舒张压、TG、LDL-C、eGFR较低，糖尿病、血脂异常、服用降压药、服用降脂药、人工流产、服用避孕药的比例较小（P均＜0.05）（表1）。

月经初潮年龄、绝经年龄、生殖期对认知功能的影响  以MMSE得分为因变量进行多重线性回归分析，控制其他因素后，结果显示月经初潮年龄与MMSE得分呈负相关（β=-0.31，95%CI=-0.39～0.23），而绝经年龄、生殖期与MMSE得分呈正相关（β=0.11，95%CI=0.07～0.15；β=0.12，95%CI=0.09～0.15）。以认知功能障碍为因变量进行Logistic回归分析，控制其他因素后完全调整模型（模型3）结果显示，与月经初潮年龄＜15岁组比较，月经初潮年龄15～16岁、≥17岁组检出认知功能障碍的比例较高（OR=1.45，95%CI=1.19～1.75，P＜0.001；OR=1.65，95%CI=1.37～1.98，P＜0.001）；与绝经年龄＜45岁组比较，绝经年龄45～49岁、≥50岁组检出认知功能障碍的比例较低（OR=0.80，95%CI=0.66～0.95，P=0.013；OR=0.78，95%CI=0.65～0.93，P＜0.001）；与生殖期＜25年组比较，生殖期25～29年、30～34年及≥35年组检出认知功能障碍的比例较低（OR=0.66，95%CI=0.52～0.84，P＜0.001；OR=0.62，95%CI=0.50～0.76，P＜0.001；OR=0.51，95%CI=0.41～0.63，P＜0.001）（表2）。

月经初潮年龄、绝经年龄、生殖期与认知功能障碍关系的曲线拟合  惩罚样条法曲线关系拟合结果显示，月经初潮年龄与认知功能障碍的检出呈正相关（P非线性=0.375），而绝经年龄（P非线性=0.244）、生殖期（P非线性=0.286）与认知功能障碍的检出呈负相关，且均为线性相关（图1）。

讨论

认知功能障碍是指由多种原因引起的认知功能多领域、不同程度的损伤，其持续恶化将会导致痴呆等严重健康问题。随着我国老龄化的日益加剧，老年人的认知功能障碍问题越来越突出。痴呆已成为继心血管病、脑血管病和肿瘤之后的第四大危害老年人健康的疾病［19］，给个人、家庭和社会造成了沉重的经济负担。既往国内研究报道，我国女性认知功能障碍检出率为32.2%［20］，太原市为49.8%［21］、苏州市为20.8%［22］、沈阳市为33.9%［23］以及银川市为32.2%［24］。本研究中女性高血压患者认知功能障碍检出率为40.4%，略高于国内其他地区，可能与本组研究人群为高血压患者，而高血压可导致认知功能损害有关［25-26］。研究发现女性月经初潮与高血压存在关联［27-28］；与绝经前相比，女性绝经后高血压发生比例更高且危害较大［29］，常与慢性低度炎症、氧化应激、内皮功能障碍等诸多危险因素相关［30-31］。因此，有必要在绝经女性高血压患者中对月经初潮、绝经与认知功能损害的关系进行探讨，以便为防控工作提供指导。

现有一些研究探讨了月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期等生殖因素对认知功能的影响。一项关于美国15 754名女性的前瞻性队列调查研究显示，月经初潮晚、绝经年龄小、生殖期短均与痴呆症的风险升高有关［32］。Song等［33］对8 222名新加坡华人女性的研究报道显示，绝经早、生育期短的女性痴呆或阿尔茨海默病发生的风险升高。Gong等［3］通过对来自英国生物样本库273 240名女性随访11.8年发现，月经初潮晚、早期自然绝经、较短的生殖期都与痴呆风险升高相关。日本一项研究也显示，较长的生殖期与认知障碍呈显著负相关［34］。一项对我国北方农村4 275名≥65岁的绝经女性调查发现，月经初潮年龄大、绝经早、生殖期短会增加轻度认知功能障碍、痴呆和阿尔茨海默病的风险［35］。Heys等［36］對来自广州生物库队列研究的11 094名自然绝经后≥50岁女性数据分析发现，生殖期长的女性认知功能更好。Li等［37］对浙江重大公共卫生监测数据的分析发现，4 796名绝经女性中较长的生育期与认知功能障碍风险的降低相关。Chou等［38］对我国台湾地区的调查显示，月经初潮年龄晚的女性认知功能障碍风险高。然而，部分研究也发现了相反的结论。对北欧3 601名绝经女性随访6.3年发现，在至少有1个APOE4等位基因的女性中，较长的生殖周期与痴呆症风险的增加相关，但在非携带者中没有相关性［39］。另一项针对瑞典女性随访44年的纵向研究显示，自然绝经女性中生殖期长、绝经晚和痴呆、阿尔茨海默病的高风险相关，但痴呆与月经初潮年龄无关［40］。此外，一项在拉丁美洲和中国65岁及以上女性人群中进行的队列研究发现，月经初潮年龄、绝经年龄及生殖期均与痴呆的发生没有关联［5］。我国台湾一项研究表明，生殖期与认知功能障碍无关［38］。Bove等［41］报道自然绝经的女性中绝经年龄与认知功能无关。由此可见，目前相关研究结论不一，有必要在更多地域的人群中进一步深入研究。另外，既往研究的调查对象主要是正常女性人群。本研究针对我国女性高血压患者这一认知功能障碍的高危人群进行分析，结果发现月经初潮年龄与认知功能障碍的风险呈正相关，而绝经年龄、生殖期与认知功能障碍呈负相关。研究结果为我国女性高血压人群认知功能障碍的防控提供了理论依据。

生殖因素对认知功能影响的具体机制尚不清楚，可能原因是月经初潮越早、自然绝经越晚即生殖期越长，意味着高雌激素水平在体内暴露的时间越长，一方面雌激素具有神经保护作用，另一方面月经期女性周期性产生的孕酮，也具有神经保护特征［42］，但其具体机制有待进一步的研究。

本研究不足之处在于样本来源于单一区域，研究结论推广性受到限制；此外，本研究为横断面调查，相关生殖因素与认知功能障碍的因果关系尚需前瞻性研究验证。

综上，本研究结果表明，月经初潮年龄与认知功能障碍的检出呈正相关，绝经年龄、生殖期与认知功能障碍的检出呈负相关。女性保持较长的生殖时间可以预防痴呆风险。

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（收稿日期：2023-02-24）