基于CiteSpace/VOSviewer的中医药治疗肾病综合征现状及趋势可视化分析*

谢新月，周荣易，丁申奥，魏沐沐

（1.河南中医药大学儿科医学院，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

肾病综合征（nephrotic syndrome,NS）是临床上较常见的慢性、进展性肾小球疾病之一，以低蛋白血症、高脂血症及水肿为主要临床特征，成人及儿童均可发生[1]。NS是儿科最常见的原发性肾脏病。我国约有300多万肾脏疾病患儿，20%～30%最终发展为慢性肾功能衰竭，病情迁延难治。本病常伴有动脉粥样硬化、血栓[2]等并发症，严重影响患者的身体健康和生存质量。目前本病的发病机制尚不完全明确，主要与足细胞结构异常[3]、线粒体功能障碍[4]等相关。治疗药物以糖皮质激素及免疫抑制剂[5]为主，虽疗效明显，但同时存在一系列的不良反应，如骨质疏松症、生长抑制、反复感染[6]。中医药在治疗NS上疗效突出，获得广泛认可。中医学以整体观念为指导，运用中药等手段辨证施治以调节患者整体状态，能够减少激素应用，在治疗NS方面具有提高疗效、降低复发率、缩短病程及减轻不良反应等优势[7]。目前缺乏针对中医药治疗NS的系统性总结，因此本研究采用VOSviewer和CiteSpace软件，对近20年中医药治疗NS的研究文献进行系统性整理挖掘，梳理NS的研究现状、研究热点及发展趋势，以期明确中医药治疗NS的最新动态，为NS的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM）为文献来源，检索时间跨度为2000年1月1日至2022年11月1日，在“中医学”“中药学”“中西医结合”学科目录下检索主题词（精确）为“肾病综合征”的中文期刊文章。分别在CNKI、Wanfang、VIP、CBM检索到4 179、3 226、1 683、1 196条文献，再将所检索的文献全部以“NoteExpress”格式导出。

1.2 文献筛选标准 （1）纳入标准。①文献内容：与研究主题“中医药治疗肾病综合征”紧密相关；②文献类型：临床研究类文献、实验研究类文献、名医经验类文献、理论探讨类文献。（2）排除标准。①科普教育、人物介绍、药物质量安全等文献；②未明确指出研究对象为NS的文献；③被定义为重复发表或可疑为重复发表的文献，或内容雷同、无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选与数据提取 将导入到NoteExpress软件的文献题录进行查重、合并后，由2名研究员根据拟定的纳入标准和排除标准逐条查阅文献，筛选标题与摘要并且对全文进一步评估，若有分歧，同第三人协商。筛选完毕后，规范机构、关键词信息，如：将“河南中医学院”规范为“河南中医药大学”，“广州中医药大学第二临床医学院”“广州中医药大学研究生院”等规范为“广州中医药大学”；将“中西医”“中西医疗法”等合并为“中西医结合”。将错别字进行修正，如将“辩证论治”修正为“辨证论治”。

1.4 数据可视化 将NoteExpress中题录信息以Refworks格式文件导出，存为CiteSpace 6.1.R4软件可用的“downloadXX.txt”形式。将时间分区设为2000年1月至2022年11月，时间切片设置为1年，剪切方式选择“Prunning sliced networks”和“Minimum Spanning Tree”。在可视化界面运用“LLR”算法构建关键词聚类分析图谱并进行学科前沿突现分析，分别以聚类图及突现图形式展现。同时，为突出核心作者及相关学术机构在此领域的合作情况及关键词基本信息，以Refworks格式导入VOSviewer 1.6.18软件进行分析。

2 结 果

2.1 年度发文数量 纳入4 378篇文献，2022年最少（85篇），2010年最多（230篇），平均每年发文量为190.3篇。2000—2022年发文量整体较为平稳，但近年来有下降趋势。（见图1）

图1 年发文量及趋势图

2.2 作者网络分析 通过VOSviewer进行统计、布局、标签，对核心作者合作关系进行网络图谱展示，可反映领域内作者合作关系。（见图2）节点数（items）=168，连线数（links）=200,连线强度（Total link strength）=587，即图谱纳入作者168位，存在合作关系连线200条，领域总合作关系强度为587，表明作者间存在一定的合作关系，但强度不大。发文量最高的为福建中医药大学人民医院的郑健（28篇），其后依次为丁樱（27篇）、戴恩来（19篇）、叶任高（19篇）。（见表1）依据普莱斯定律公式计算领域内核心作者发文量[8]，得出M≈3.96，故本研究的核心作者需满足发文量≥4篇。统计发现领域内核心作者400位，共计发文2 410篇，占总文献量的55.07%（2 410/4 378），表明本领域已形成较为稳定的核心作者群体。

表1 发文量前10 的作者

图2 核心作者合作网络图

（1）以郑健为核心的团队：该团队认为肾虚、血瘀贯穿小儿原发性NS的始终，主张以《黄帝内经》中“开鬼门，洁净府，去菀陈莝”三法论治本病[9]。此外，该团队还分别通过临床观察与蛋白质组学的实验研究探讨益肾活血中药肾康灵的治疗效果及作用靶点[10-11]。

（2）以丁樱为核心的团队：该团队研究内容聚焦于儿童NS的理论探讨、名医经验及自拟方的实验研究与临床观察。研究内容涉及以“风激水浊”为核心的儿童NS的病因病机[12]、儿童肾病证型相关要素的研究[13]、中医药序贯论治儿童肾病的诊疗体系和组方探析[14]，以及雷公藤多苷副作用的临床观察及对策[15]。

（3）以余仁欢为核心的团队：该团队研究方向主要涉及IgA肾病的中医证候学分析[16]、经方治疗肾病的临床经验[17]、食疗方黄芪鲤鱼汤改善肾病患者的水肿症状的效果[18]等。

2.3 机构网络分析 通过VOSviewer对不同科研机构文献发表的图谱绘制，可以了解中医药领域治疗TD的主要研究力量及其分布。（见图3）图谱纳入110所机构（发文量≥3篇），节点亮度越高则表示发文量越大，与周围节点交融则表示存在合作关系。中医药治疗NS的研究机构主要为中医药院校及其附属医院。同地域或邻近地域院校及医院相互合作较为紧密；同时研究机构之间也不同程度打破地域壁垒，存在较多的跨地域合作关系。其中研究力量较强的机构包括河南中医药大学第一附属医院（47篇）、天津中医药大学（32篇）、广州中医药大学（32篇）等。（见表2）

图3 机构共现图（发文量≥3）

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现 本研究利用VOSviewer对关键词（频数≥5）进行共现分析，绘制关键词共现图谱，并通过CiteSpace计算关键词中介中心性，对频数进行排序（频数≥40）。（见图4、表3）近20年来中医药治疗NS的研究较为广泛，主要涉及临床研究、实验研究等。实验研究多聚焦在血液高凝、脂质代谢、药理作用、免疫抑制等方面，具有较高频数。临床研究主要包括病因病机、辨证分型、辨证论治、疗效评价、名医经验等。在辨证分型方面，脾肾阳虚、阴虚火旺、湿热、血瘀为常见证型，健脾温肾、滋阴降火、清利湿热、活血化瘀为常见治法。在具体的治疗方法方面，中药提取物和中药复方研究较多。常见研究的中药提取物有川芎嗪、灯盏花素等，常见研究的中药复方有真武汤、猪苓汤等，常用的中成药有黄葵胶囊、百令胶囊、杞菊黄颗粒等。此外，治疗方法还包括热敏灸、艾灸、中药熏洗等干预手段。

表3 关键词排序表（频数≥40）

图4 关键词共现图

2.4.2 关键词聚类分析 利用CiteSpace对关键词进行知识图谱的聚类分析，可进一步探知该领域的知识结构框架。结果显示聚类模块值（Q）=0.642 2，平均轮廓值（S）=0.925 5。根据聚类标准：Q值>0.3则聚类结构显著，S>0.5则聚类结果合理，S>0.7则聚类结果可信，故本研究关键词聚类结果具有一定的显著性和合理性。聚类序号越小则表示该聚类的节点数越多，代表其研究热度越高。聚类是对关键词以相似程度进行归类，故可根据各聚类所倾向的研究热点及领域对其进一步总结归纳：聚类#0、#5、#8、#10侧重于NS疾病相关内容的概括（疾病领域）；聚类#2、#4、#6、#13、#15侧重于中医药疗法研究、名医临床经验及学术思想总结（中医药疗法）；聚类#3、#11、#14侧重于临床疗效、安全性研究（临床研究）；聚类#7、#12侧重于动物实验机制探讨（实验研究）；聚类#1、#9侧重于中西医结合治疗NS的方法和总结（中西医结合疗法）。（见图5、表4）

表4 关键词聚类表

图5 关键词聚类图

在关键词聚类图谱基础上，生成关键词时间线图。（见图6）时间线图可体现同一聚类的主题词演化情况、前沿方向及同一时段内不同聚类之间的关联。聚类#0肾病综合征、#1中西医结合、#2名医经验、#5IgA肾病、#6临床经验时间跨度较长；关键词“尿蛋白定量”的时间跨度最长，在近20年内均较为活跃。此外，在聚类#2名医经验、#4黄芪中，近5年的活跃关键词分别为传承辅助系统、网络药理学，提示信息技术的发展、多学科的交叉为中医药治疗NS研究提供了新的切入点，注入了新的活力。

图6 关键词时间线图

2.4.3 关键词突现分析 关键词的突现可以反映其在短时间内研究频数骤增情况，代表这段时间内备受研究者关注的领域。分析突现词可以形象展示研究领域的热点随时间变化的情况，并且突现词变化可以识别该领域的研究趋势。关键词突现图见图7。

图7 关键词突现图

2.4.3.1 临床观察指标 2000—2008年中医药或中西医结合研究NS的临床观察以尿蛋白和血浆白蛋白为主；2010—2016年该领域以探讨不同中药对阿霉素肾病大鼠保护作用机制的实验室研究为主，临床部分尚不突出；2018—2021年由于现代医学对NS的研究在分子层面不断深化，使得其临床观察指标不断增多，出现肾功能、纤维蛋白原等更为细化的指标，为探索中医药治疗NS的效果评价、具体作用机制提供了更为客观有力的依据。

2.4.3.2 中医药疗法 2002—2008年该领域主要研究益母草、黄芪等单味中药对NS的治疗作用；2010—2012年该领域关键词黄葵胶囊突现，表示此阶段研究者主要通过开展实验研究或临床研究，从中药有效成分中寻找天然的NS治疗药物；2012—2021年以真武汤为代表的经方治疗NS的研究备受关注。干预措施经历了从中药、中药有效成分等到中医方剂的演变过程。中医药疗法的研究范围不断扩大，可为治疗NS提供多种临床治疗思路与干预手段。且在此阶段名医经验、验案、临床经验等关键词的突现，彰显出现今中医药治疗NS领域对名医学术思想、临床经验的重视。

3 讨 论

NS作为临床常见的肾脏疾病，当患者大量蛋白尿症状得不到有效控制时，可导致终末期肾病，甚至肾衰竭，严重危及患者生命，预后极差。然而现有西医干预手段，如激素及免疫抑制剂虽疗效明显，但存在较大的毒副作用。近年来，中医药领域在NS的诊疗中取得长足进展，针对性提出序贯疗法、分期疗法等灵活的治疗方案，为NS治疗提供了新的方向。本研究借助CiteSpace 6.1.R4和VOSviewer 1.6.18软件对文献的作者、机构、关键词进行可视化分析，绘制相应知识图谱，展现近20年中医药领域治疗NS研究的研究概况与发展动态。

3.1 研究概况 中医药治疗NS相关文献年发文量在2010年和2017年经历2个高峰外，发文量较为平稳，整体研究处于相对稳定、延续状态。作者和机构相关图谱显示，福建中医药大学人民医院郑健团队发文量最多，其次为河南中医药大学第一附属医院丁樱团队，基本形成了以郑健、丁樱、余仁欢、史伟为核心代表的多个高产团队。各团队内部合作频繁，但不同团队之间交叉合则相对松散，跨区域协同研究能力有待提升。中医药院校及其附属医院是中医药治疗NS的主要研究力量，形成了以中国中医科学院西苑医院和河南中医药大学第一附属医院为代表的高产研究机构。高产机构之间不仅有同地区与邻近地区机构之间的合作，也存在机构之间跨地域的合作，具有合作共赢的潜在趋势。

3.2 研究热点和趋势

3.2.1 中医药治疗NS的疾病领域研究 聚类#0、聚类#5表明目前中医药治疗NS领域围绕儿童NS、膜性肾病、IgA肾病等方面的研究较多且深入。研究表明，儿童NS和膜性肾病的发病率分别为2.13/10万[19]、0.80/10万[20]，是目前临床上常见的并具有挑战性的NS病种。儿童NS临床治疗以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主[21]。而膜性肾病则是成人NS最常见的病理类型，利妥昔单抗代替激素联合环磷酰胺是治疗的一线药物[22]。治疗方案虽异，但其治疗药物的毒副作用都较大，不容忽视。中医药可以从抗凋亡、抗自噬、抗氧化应激、调节脂代谢等方面发挥其增效减毒、协同治疗的作用[23]。目前膜性肾病已成为中医药治疗的优势病种，不同阶段应用中医药干预措施皆有较好疗效[24]。

3.2.2 中医药治疗NS的实验研究与机制探讨 NS的发生、发展是在免疫遗传背景下，受多基因调控、多炎症因子介导的多因素、多步骤的复杂过程，与足细胞功能紊乱、肾小球滤过屏障受损等都有不可分割的关系[1]。聚类#7、#12显示随着分子生物学技术不断发展，NS研究向细胞、分子水平不断深入，如中药相关制剂对NS大鼠模型足细胞、肾小球内皮细胞的保护作用研究[25-26]。关键词时间线图显示，目前中医药治疗NS实验研究相对欠缺，相关研究的起始年代也相对较晚，明显滞后于临床研究。目前尚未有明确的中医药干预NS的具体作用机制、药效靶点的实验室研究成果，导致虽有众多基础研究而未形成确切结论和针对性中药新药。这是目前中医药治疗NS研究领域的薄弱环节。目前的热度虽有明显的攀升趋势，但仍需进一步加强。

3.2.3 中医药治疗NS临床疗效观察 目前中医药在NS综合治疗中发挥着重要作用，不仅疗效确切，而且可减轻糖皮质激素等药物的毒副作用，缓解激素撤减之后的反跳现象。聚类#3、#11显示临床上多采用中药汤剂、中成药及中药冲剂等治疗NS，如真武汤、当归芍药散、玉屏风散等临床常用方剂已被多次纳入临床观察。结果表明这些方剂能降低24 h尿蛋白定量，改善患者的肾功能及凝血亢进与纤溶抑制现象，调节炎症因子白介素-8（IL-8）、IL-13[27-29]。同时近3年临床疗效观察指标逐渐多样，对于安全性、机制的探讨也更加客观、深入。

3.2.4 中医药疗法治疗NS研究 聚类#2、#6、#13主要是以现代名中医诊治NS的辨证论治经验为研究方向。名老中医是中医传统理论与临床诊疗结合的集大成者，其在长期的治疗实践中发皇古义、融会新知，形成了自己独特的见解及用药特色。如国医大师丁樱基于久病入络理论提倡从瘀论治[30]，名老中医郑平东在金水相生基础上提出从肺论治[31]。近5年，随着传承辅助平台的开发及数据挖掘技术的成熟，名医经验的传承更加数据化、易于理解。聚类#4则聚集了治疗NS的中药及提取物制剂，如黄芪、当归、雷公藤多苷片、参芪扶正注射液等。聚类#15体现了经方在肾脏病治疗中应用广泛，如余仁欢等[32]善于运用“水气病”理论治疗NS。

3.2.5 中西医结合疗法治疗NS研究 聚类#1显示目前临床上多采用中医药联合激素、免疫抑制剂等现代医学手段治疗NS，因单纯使用现代医学干预手段在缓解免疫反应的同时，也容易导致激素依赖及激素停用后的反跳现象。在此基础上发挥中医药治疗的优势，有助于增强机体抵抗力，减轻毒副反应，减少疾病复发次数，延缓肾脏纤维化进程，恢复肾脏功能[23]。中西医结合疗法不仅是治疗NS的有效手段，也是该领域研究重点和热点。但目前亦有关于中西药联合应用于NS，降低西药他克莫司血药浓度的研究[33]，故如何发挥中西医独具的优势，探索出中西医治疗NS的最优方案仍是亟待解决的问题。

3.3 不足和展望 目前中医药治疗NS领域正处于蓬勃发展时期，拥有全国性、区域性学术高峰和领军人才，形成了稳定的研究团队，且理论与实践不断完善，发展前景可观。但该领域仍存在以下问题：（1）各学者之间、不同团队之间、不同研究机构之间沟通合作欠缺，全国性循证依据不足；（2）重视名医经验传承和开展方药临床疗效研究，而对中医药治疗NS机制的实验研究不足。因此期望领域内未来能够不断加强整合，促进中医药治疗NS临床研究与基础研究结合，产出针对性治疗药物。