中医药治疗多囊卵巢综合征血脂异常研究进展

祁红燕 王 宇 高敬书 张 蓓 吴效科*

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科，黑龙江 哈尔滨，150040；2.徐州市中心医院妇产科，江苏 徐州，221009）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种内分泌代谢紊乱性疾病，是育龄期无排卵性不孕的主要病因，临床表现为稀发排卵或无排卵、雄激素过高、卵巢多囊样变化，常伴有肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、糖脂紊乱等代谢异常[1]。研究表明高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、糖代谢异常等对血脂谱具有独立且相互关联的影响[2]。PCOS血脂异常不仅受到多种因素的影响，而且远期还会引起高血压、高血脂、动脉粥样硬化、代谢综合征等疾病。目前西医对PCOS血脂异常的治疗主要是生活方式干预、调脂药物（他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸类等）、胰岛素增敏剂(二甲双胍、罗格列酮和吡格列酮等)以及降雄药物（避孕药、螺内酯、氟他胺等），但其不良反应一直困扰临床。近年来，中医药治疗PCOS血脂异常的研究日益增多，其不仅疗效好、安全性高、不良反应少，而且充分体现了中医药治疗的独特优势。现将中医药治疗PCOS血脂异常的进展述评如下。

1 中医对PCOS血脂异常的认识

中医典籍中未见PCOS这一病名，根据临床表现可分为“闭经”“月经后期”“不孕”等；对血脂异常也缺乏相关论述，对于“脂”“膏”的论述与现代医学的血脂异常相似，“血浊”“脂浊”“膏浊”等论述被广大中医学家所接受。对于PCOS血脂异常现代中医有多方面的认识，主要集中在以下几个方面。①痰湿阻滞：脾为生痰之源，脾失健运，水液输布障碍，痰湿内停；肾虚气化不利，肾阳失于温煦，随之脾阳不振运化失职，痰饮、水湿、膏脂随之生于体内，阻滞胞脉而出现月经病及不孕症，滞留于肌肤脏腑则发为肥胖。②痰瘀互结：痰湿内停、气机阻滞、血行不畅则成瘀血，痰湿、瘀血阻滞胞宫，血海不能按时满溢，则发生月经后期、闭经；痰瘀阻滞胞宫，不能摄精成孕，则发生孕龄期妇女不孕。③肾虚肝郁：肾主生殖，女子以肝为先天，肾虚肝郁则冲任二脉失调，痰湿、瘀血内生，进而肾-天癸-冲任-胞宫轴失调，最终引起月经失调及糖脂代谢紊乱。综上，PCOS血脂异常的发生多与肝、脾、肾三脏的功能失调有关，痰湿、瘀血、气滞等搏结日久沉积于脉则出现血脂异常。

2 中医药治疗PCOS血脂异常

2.1 辨证分型治疗

辨证论治是中医药治疗的理论核心，现代中医对于PCOS血脂代谢异常的诊治主要集中在痰瘀互结证、痰湿阻滞证及其相关的兼证，并且取得了一定的疗效。侯丽辉教授提出PCOS“痰瘀胞宫”理论，认为痰瘀壅塞肌肤可见肥胖、多毛、黑棘皮等，痰瘀日久化火，蒸腾而上则可发为痤疮[3]。华彩红等[4]将92名PCOS患者随机分为对照组和治疗组，分别给予炔雌醇环丙孕酮及炔雌醇环丙孕酮加祛瘀化痰汤治疗，3个月后两组患者血脂均有改善，且治疗组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、瘦素（LEP）、内脂素（VF）水平较对照组明显下降，脂联素（APN）含量较对照组明显上升（P＜0.05）。提示祛瘀化痰汤加炔雌醇环丙孕酮对血脂代谢、脂肪因子、瘦素及脂联素等具有积极的正向调节作用，且改善血脂疗效优于单一使用炔雌醇环丙孕酮。丛培玮等[5]在对痰湿型PCOS大鼠采用二陈汤灌胃时发现，二陈汤能明显改善PCOS大鼠的内分泌和糖脂代谢，其作用机制可能是二陈汤通过激活PTEN/IGF1/IGFBP1代谢过程而达到“化痰”的目的。通过二陈汤加味，治疗PCOS脾虚痰湿证（二陈汤基础上加白术、苍术）患者或肾虚痰湿证患者（二陈汤基础上加淫羊藿、胆南星、川贝母、泽泻、大黄、枳实）发现，二陈汤加味后不仅可以调节脂肪细胞因子而改善糖脂代谢、胰岛素抵抗和超重的情况，还能够改善内分泌激素水平、临床症状及卵巢的结构，为受孕创造有利条件[6-7]。姜晓琳等[8]将69只PCOS大鼠随机分为两组，分别给予二甲双胍（270 mg/kg）及二甲双胍加膈下逐瘀汤灌胃（34.5 mg/kg），连续治疗28 d后发现， 两组PCOS小鼠外周血清炎症因子、血糖及激素水平均有所下降（P＜0.05），从而达到调节血脂代谢的作用，但二甲双胍联合膈下逐瘀汤疗效更显著。

2.2 经方验方治疗

现代医家将经典方剂创新性发展或结合自己多年临床经验形成经验方治疗PCOS均取得较好疗效。万静[9]以苍附导痰汤为基础方，对40例肥胖型PCOS患者进行为期3个月的治疗，根据患者临床症状的不同采取辨证加减，结果显示，TG、TC及LDL-C均明显低于对照组（P＜0.05，对照组为枸橼酸氯米芬胶囊治疗的40例患者），表明苍附导痰汤可以提高患者的血脂代谢而发挥其“燥湿行气，健脾化痰”的本质。五积散用于痰湿型PCOS的临床研究表明，五积散不仅可通过改善子宫内膜容受性来降低流产率、提高排卵率和妊娠率；而且还可通过调控炎症因子、减少LH及T的生成、降低血糖血脂来对生殖激素及糖脂激素发挥积极的调节作用[10-11]。方瑞华等[12]运用临床多年治疗PCOS的经验方温肾调经汤（紫石英、仙灵脾、川断、菟丝子、白芍、何首乌、香附、当归、川牛膝、川椒）治疗PCOS患者时发现，该方调经助卵、补肾壮阳，通过调节机体的脂质代谢及内分泌水平，达到机体阴阳气血平衡、脏腑功能协调的目的。此外，该方还可明显改善患者中医证候及临床症状，提高患者生活质量，值得应用。

2.3 中药周期疗法

中药周期疗法是根据月经周期中气血阴阳消长的特点，结合肝、脾、肾及冲任、气血在周期中的作用，采用辨证或辨证与辨病相结合而治疗疾病的方法。徐碧红等[13]以右归丸为基础方，月经后期加何首乌、白芍、续断以养精血滋肾阴，排卵前期加丹参、泽兰、香附、益母草、牛膝以补肾活血，排卵后期加续断、巴戟天、杜仲以温补肾阳，月经前期加牛膝、赤芍、香附以补肾活血化瘀。以此加达因-35治疗PCOS患者37例，3个月后发现，与单纯使用达因-35相比，中药周期疗法联合达因-35能够明显改善患者的症状以及性激素、糖脂代谢紊乱的状态，且不良反应少停药后也不易复发。王淼等[14]运用滋肾化痰调周法联合西药治疗PCOS-IR患者40例，结果表明调周法联合西药治疗显著改善临床症状，且有效调节性激素和糖脂代谢水平。万朝霞等[15]采用化痰祛瘀、补肾调周法联合环丙孕酮治疗痰湿瘀滞PCOS患者，结果显示中药组、中西结合组在治疗后其血脂水平都较治疗前降低且低于单纯使用西药组。提示祛痰祛瘀、补肾调经法对PCOS的脂质代谢障碍具有较好的疗效，并认为中医对PCOS痰湿瘀阻的作用机理是通过有效地调节糖脂代谢来达到改善PCOS痰湿瘀阻的目的。许华云等[16-17]采用蔡氏调周法对肥胖型PCOS患者进行治疗，不仅降低了TC、LDL、WHR、BMI（P＜0.05），而且还使LEP降低ADP升高（P＜0.05，LEP、ADP是特殊的脂肪因子与糖脂代谢有关），提示蔡氏调周法对脂质代谢具有良好的调节作用。

2.4 中药单体治疗

小檗碱又名黄连素，是从黄连、黄柏中提取出的生物碱，研究证实，小檗碱可以降低体质量正常的PCOS患者的性激素结合球蛋白、胰岛素抵抗、总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇[18]。其可能的机制是：①上调早期EGR1（EGR1：称为早期生长因子，是脂肪细胞能量储存的重要调节因子）的表达，进而激活miRNA-373，降低其靶基因AKT/PKB1 mRNA水平，从而抑制AKT-mTOR-S6K信号通路，该通路是肝细胞脂肪变性中重要的通路[19]。②通过上调PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）、LXRs（肝X受体）及下调SREBPs（固醇调节原件结合蛋白）的表达而参与脂代谢的过程[20]。黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，研究证实黄芩素一方面可以激活PPARγ/LXRα信号通路，促进胆固醇外流，抑制巨噬细胞脂质积累[21]；另一方面黄芩素通过控制3T3-L1细胞中的细胞周期和m-TOR信号传导来抑制脂质积累[22]。亦有研究表明泽泻不仅可逆转高脂血症ALB、TNF、IL1B、MMP9、PPARA以及PPAGR等6个关键靶标的mRNA表达，还对高脂血症小鼠具有降低血脂的作用，结合相关分析认为PPAR信号通路是泽泻对抗高脂血症的关键信号通路[23]。

除此之外，还有一部分中药可以通过不同的途径达到降血脂的目的[24]：①大黄、何首乌、荷叶等对脂类的吸收具有抑制作用；②桂枝、木瓜、牡丹皮、夏枯草、虎杖、砂仁等能抑制脂肪酸合成酶40%的活性；③决明子和枸杞在阻断肝肠循环的同时，减少胆汁酸重吸收并促进其排泄，反馈性增强胆汁酸合成限速酶，从而促进胆固醇的转化以达到降低胆固醇的目的；④山楂、黄芩、银杏叶等能消除体内过多的自由基、抗过氧化以及减少脂质化来降血脂；⑤泽泻、姜黄、山楂也可以通过提高HDL-C含量来调控脂蛋白。

2.5 针灸治疗

2.5.1 针刺治疗

一项基于10项随机对照试验的系统评价和荟萃分析以评价针灸相比于标准治疗（生活方式管理和胰岛素增敏剂）对血糖代谢以及血脂谱的影响时发现，针灸可显著改善PCOS患者的TG水平，而TC、LDL-C、HDL-C的差异并不显著，证实针灸可以改善PCOS患者的脂代谢紊乱且安全[25]。亦有研究表明，电针不仅可通过调整固醇调控原结合蛋白-2（AREBP-2）来调控肝内胆固醇的合成，还可改善多囊伴胰岛素抵抗患者的脂质谱，效果优于/类似于二甲双胍[26-27]。赖毛华等[28]采取腹针疗法（针刺中脘、下脘、关元、气海以及双侧的梁门、天枢、水道，得气后留针30 min）治疗肥胖型PCOS患者43例，结果表明腹针疗法可以改善患者卵巢及糖脂代谢功能，使下丘脑-垂体-卵巢轴恢复正常而恢复月经、排卵等功能。在对高脂血症大鼠的丰隆穴进行电针时发现，电针可以下调大鼠的TC、LDL-C，上调ATP结合转运蛋白A1（ABCA1）以及过氧化物酶体增殖激活物受体a（PPARalpha）从而促进胆固醇的反转运达到降血脂的目的[29]。在对小鼠进行针刺并连接低频电针治疗仪治疗5周后发现，小鼠的卵巢多囊样改变、卵巢局部的葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT4m RNA）的表达及含量、血脂紊乱水平均得到改善，由此可见电针刺激可以调节糖脂代谢[30]。孔小娇[31]对55例PCOS糖脂代谢异常患者进行针刺治疗时发现，针刺治疗组PCOS患者的BMI、WC、WHR、FINS、HOMA-IR、TG、TC均有效降低（P＜0.05），而HDL水平无显著变化，可能与样本量较小有关。表明针刺联合电针不仅能改善PCOS患者的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗状态，而且对糖尿病、心血管疾病等远期并发症同样具有预防作用。

2.5.2 针药结合

针刺穴位可有效改善血流动力学，纠正糖脂代谢紊乱及改善激素水平，使雌/孕激素水平保持平衡从而保护子宫。李东海等[32]对50例肥胖型PCOS患者采取针刺加补肾化痰的方法，结果表明针刺配合治肾化痰中药可促进肠蠕动、减少胆固醇和脂肪在肠道的吸收、促进排出而降低血脂。除此之外，针刺联合桂枝茯苓丸也可以改善糖脂代谢及激素水平的紊乱[33]。针刺联合定坤丹治疗肝郁型多囊时发现，其不仅可改善卵巢体积和卵泡数量，而且可改善患者的中医症状及内分泌糖脂代谢功能，从而提高患者的疗效[34]。在苍附导痰丸加减联合针刺或皮内针治疗肥胖型PCOS患者时同样发现，糖脂代谢水平得到很好的改善[35-36]。究其缘由：①皮部络脉直达病灶部位及脏腑经络且皮内针具有疼痛感小、操作方便、可以产生持久的刺激等优势；②肥胖患者多属于痰湿型体质，苍附导痰丸加减健脾和胃、补肾活血从而改善糖脂代谢情况。将苍附导痰丸与针刺或者皮内针合用，可以提高疗效达到改善脂质代谢紊乱的功能。

2.5.3 穴位埋线和穴位注射

穴位埋线是在腧穴内埋入可吸收的胶原蛋白线，在胶原蛋白线在人体吸收的过程中产生持续性的类似针刺的效应，其效果较针灸一次的作用时间久且避免较长时间及频繁针刺造成的不便与痛苦。该种治疗方法是通过调整患者的自主神经功能、减少热量摄入、提高身体对葡萄糖的吸收及减少体内脂肪积累，从而改善脂质代谢紊乱[37]。研究表明，穴位埋线配合二甲双胍可有效改善肥胖型PCOS的血脂谱，且疗效优于单一使用二甲双胍[37-38]。叶利群等[39]通过研究提出，健脾化痰类的中药配合穴位注射对肥胖型PCOS具有一定的协同效应，两者结合可降低患者的BMI、降低患者体内胆固醇合成及肠道对脂质的吸收，疗效显著。还有研究指出，穴位埋线联合补肾调经汤治疗PCOS患者，TC、TG、LDL-C等均下降而HDL-C上升，表明穴位埋线联合补肾调经汤可以很好地改善PCOS患者的脂质代谢紊乱情况[40]。

3 小结

综上所述，PCOS患者血脂异常的病因病机较复杂且受多种因素影响，所导致的高血压、高血脂、糖尿病、冠心病等并发症严重影响患者生活质量。中医及中西医结合治疗本病有其独特优势，不仅可改善PCOS患者的血脂谱,而且在改善高雄、胰岛素抵抗、性激素水平、卵巢功能等方面均取得了可观进展且远期疗效确切，值得临床应用。但中医药在治疗本病时发挥疗效的比重不能完全阐明且相关的研究较少，需要多中心、大样本的研究来进行阐述并验证。此外，有必要对PCOS患者进行血脂参数评估，建议每2～3年评估一次糖耐量和血脂状态[2]，并根据不同情况采用个体化治疗方案以降低远期并发症的发病率。