疫苗国家监管体系评估中机构许可板块的解读及展望

陈楚润

四川省药品监督管理局

黄顺英＊

四川省药品监督管理局

骆国军

四川省药品监督管理局

黄靖

四川省药品监督管理局

李虹煜

四川省药品监督管理局

刘平

四川省药品监督管理局

鄢可书＊

国家药品监督管理局

疫苗国家监管体系（National Regulatory Authority，NRA）评估是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）考察国家疫苗监管能力的重要手段，通过疫苗NRA 评估是国家疫苗监管能力和水平的重要证明[1]。我国疫苗监管体系已于2011 年、2014 年、2022 年先后三次通过评估。

WHO 开发了一套全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），于2018 年形成现行的GBT 第VI 修订版[2]，并依据GBT 定期对NRA 的药品或疫苗监管情况进行评估，评估结果从低到高将国家疫苗监管能力分为4 个层级，分别为没有建立体系、初步建立体系、建立较为成熟体系和建立成熟体系[3]，后两个层级视为通过评估，并对NRA 的下一步发展提供机构发展计划（Institutional Development Plan，IDP）。WHO 旨在通过定期开展对NRA的评估来推动各国（地区）的药品监管体系和监管能力不断完善和提升[4]。新版GBT 包括9 个板块[5]，即国家监管体系（National Regulatory System，RS）、注册和上市许可（Registration and Marketing Authorization，MA）、药物警戒（Vigilance，VL）、市场监管（Market Surveillance and Control，MC）、机构许可（Licensing Establishments，LI）、监督检查（Regulatory Inspection，RI）、实验室检验（Laboratory Testing，LT）、临床试验监管（Clinical Trials Oversight，CT）以及批签发（NRA Lot Release，LR）。LI板块原为GBT 第V 修订版RI 板块的一项主指标，因许可活动与检查活动被认为是保证医疗产品安全性、有效性、质量可控性的基础，在企业准入及遵循药品质量管理规范（GXP）方面起到良好指导、监管的作用，故在新版GBT 中机构许可独立为新的板块。

新版GBT 指标大幅增加、内容更加全面、标准更加严格，覆盖疫苗监管全链条，将地方监管机构和能力水平也全面纳入评估范围[6]，即2022 年疫苗NRA评估不仅涉及国家药品监督管理局、中国疾病预防控制中心等部门，还将省级相关监管部门的工作情况也纳入了评估范围。在疫苗NRA 评估中，相关部门积极应对并配合联动，促进了从国家到地方疫苗监管能力的全面提升。

1 LI 板块各项指标解读

LI 板块主要考察疫苗生产、供应过程中的许可情况。许可工作是监管部门利用行政手段来保障疫苗安全性、有效性、质量可控性的重要方式。LI 板块包括6个主指标、19 个亚指标，其中6个主指标分别为：规定许可活动框架所需的法律条款和指南，有效组织和良好治理的安排，执行许可活动的人力资源，为执行许可活动而制定并实施的程序，具有监测监管绩效和输出的机制，存在促进透明度、问责制及沟通的机制。评估时WHO 评估人员依据主指标项下的亚指标对许可活动情况逐项评估。

1.1 规定许可活动框架所需的法律条款和指南

LI01 指标下设立5 个亚指标，旨在确保许可活动得到了法律条款、法规和指南的支持。GBT 要求疫苗整个供应链的许可制度有法律依据，且法律法规授权NRA必要时采取措施，对违反法律法规的行为应进行相应的处罚，以维护疫苗质量安全。

LI01.01 亚指标要求对整个供应链中的设施许可都设有法律条款，并要求各项相关活动符合药品质量管理规范（GXP）。LI01.02 亚指标要求有法律条款授权NRA 签发、暂停或吊销机构的许可证。这两个亚指标主要评估的是法律法规对疫苗许可整个供应链的覆盖及授权情况，确保法律法规规定对整个疫苗供应链中所涉及的机构必须持有监管机构签发的许可证，并且公众可从网站、官方公告等获得相关许可信息。针对LI01.01 和LI01.02两项亚指标要求，我国依据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规，向疫苗上市许可持有人核发药品生产许可证，覆盖疫苗生产、运输等整个链条，而且法律法规授权药品监管部门在符合要求的情况下签发许可证，在不符合要求的情况下可暂停相关活动或吊销许可证，以上相关法律法规均已在国家药品监督管理局或省级药品监督管理部门网站公开。其中，《药品管理法》第四十三条规定：从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。第四十一条规定：从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。《疫苗管理法》第三十六条规定：疫苗上市许可持有人应当按照采购合同约定，向疾病预防控制机构或者疾病预防控制机构指定的接种单位配送疫苗。《疫苗储存和运输管理规范（2017 年版）》对疫苗在流通环节的质量管理进行了明确规定。依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》，监督检查发现药品生产和储存运输存在问题，有证据证明可能存在安全隐患的，省级药品监督管理部门可以采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施。疫苗上市许可持有人或者其他单位违反药品相关质量管理规范的，由县级以上人民政府药品监督管理部门责令改正，给予警告；情节严重的，责令停产停业整顿，直至吊销药品相关批准证明文件、药品生产许可证等。

LI01.03 亚指标要求许可证在发放后发生变更或做出变动时持证机构必须向NRA 提出变更申请，且该项工作需有法律依据。LI01.04 亚指标要求有关于申请许可证的程序以及许可证申请的内容和格式的指南。针对LI01.03 和LI01.04 两项亚指标要求，我国药品监督管理部门发布了《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》，公告中明确了药品生产许可证及药品生产质量管理规范符合性检查等各项申请材料的要求，指导了许可活动的申请和发放。《药品生产监督管理办法》规定：药品生产许可证的许可事项发生变更时，需向原发证机关提出药品生产许可证变更申请；许可证的登记事项发生变更时，应在规定时限内按要求向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。各省、自治区、直辖市药品监督管理部门在法律法规框架下，原则上制定本行政区域的药品生产许可证变更、注销、重新发证等办事指南，以确保许可活动有效实施。

LI01.05 亚指标要求有法律法规规定生产企业必须任命具有资质的质量受权人，并向NRA报备。针对此项亚指标要求，目前我国药品监管部门已发布《关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知》，要求疫苗生产企业实施质量受权人制度，且质量受权人履行企业产品放行的职责。

综上，我国已建立疫苗许可活动所需的法律条款和指南，并达到了GBT 的要求。法律法规在机构许可方面发挥顶层作用，能确保疫苗的许可活动依法实施，有效运行。

1.2 有效组织和良好治理的安排

明确、合理的组织架构是一个组织有效运行的基础，为组织的稳定发展、高效运行提供有力保障。LI02 指标下设立了2 个亚指标，旨在确保负责机构许可活动的NRA 拥有组织架构，并实施了有效的、良好的治理。

LI02.01 亚指标要求由明确职责和角色的组织机构来组织开展许可活动，确保许可活动能有效开展，该亚指标主要通过许可活动的组织结构图及实施许可活动的部门和责任文件进行评估。LI02.02 亚指标要求程序和机制已形成管理文件，以确保与机构许可活动相关的所有利益相关方都能参与和有效沟通。针对LI02.01 和LI02.02 两项亚指标要求，我国已全面搭建了疫苗许可活动宏观和微观的组织机构。从宏观上看，依据《药品生产监督管理办法》，国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省、自治区、直辖市药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。药品监督管理部门依法设置或者指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构，依职责承担相关技术工作并出具技术结论，为药品生产监督管理提供技术支撑。从微观上看，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门原则上设有受理、审查、审批等职能部门，并建立文件管理制度。我国负责许可活动的机构具有明确的组织架构，职责划分清晰，并建立了横向、纵向畅通的沟通方式和途径，确保了NRA 在实施机构许可活动的同时，能够实现高效的部门合作与联动。

1.3 执行许可活动的人力资源

LI03 指标下设4 个亚指标，旨在通过评估机构许可相关部门的人力资源，包括人员数量、技能和经验以及人员整体构成，以确保监管机构内的所有部门拥有训练有素、经验丰富且技术熟练的充足的人力资源，有能力充分履行许可职能。

LI03.01 亚指标要求NRA任命足够称职的（即学历、培训、技能和经验）工作人员执行许可活动。LI03.02 亚指标要求有明确的文件说明负责许可活动的工作人员的职务、职能和责任。LI03.01 和LI03.02 两项亚指标主要评估的是监管机构现有人力资源在数量、经验、学历和具体能力方面足以执行整个许可链上的所有活动，要求工作人员的职务和责任是清晰明确的，且职务要求与当前的职务、职能和责任保持一致。针对相关要求，我国要求许可活动主要由省级药品监管部门实施开展，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门设有专门负责审查、行政审批业务的处室以及负责GXP 检查的直属单位，制定了工作人员的岗位说明书、指导监管机构工作人员的程序和指南等制度文件，并要求整个许可流程每一项活动中的人员数量是足够的。同时，我国针对许可活动制定了受理、检查、审查、审批等不同岗位的招聘计划，要求招聘人员在专业资质方面具有适当学历、技能和专业知识，以便在许可工作中履行特定职能。

LI03.03 亚指标要求NRA 为负责许可活动的人员制定、实施培训计划，并每年至少更新一次。LI03.04 亚指标要求NRA 制作并保存工作人员培训活动记录和培训效果评估。LI03.03 和LI03.04两项亚指标要求监管机构针对许可活动人员制定培训计划，培训计划中包括有培训方案、培训活动预算、培训清单、培训效果评价等内容，旨在要求负责许可活动的工作人员的能力得以维持和提高。针对相关要求，我国要求各省、自治区、直辖市药品监督管理部门对药品行政许可工作人员（包括受理、检查、审批、监管等）制定了相应的培训计划、清单，通过培训可以确保从事许可活动的人力资源配置在教育、技能和专业知识方面是适应的。

1.4 为执行许可活动而制定并实施的程序

LI04 指标下设4 个亚指标，旨在确保监管部门有明确的工作程序来指导许可活动各环节的工作能有条不紊地开展。通过标准工作程序执行许可活动，以保证许可工作的一致性、有效性、效率性、公正性和相称性。

LI04.01 亚指标要求建立许可证签发、续期、变更或吊销的标准操作程序，并依照标准操作程序来执行和记录。LI04.02 亚指标要求发证、重新发证和批准变更前需要进行检查，重点是确保许可证签发和检查程序的一致性。针对LI04.01 和LI04.02 两项亚指标的要求，我国《药品生产监督管理办法》规定了药品生产许可证的核发、登记事项变更、许可事项变更等的申请条件、办理时限及药品生产许可证有效期。各省、自治区、直辖市药品监督管理部门可根据《药品生产监督管理办法》制定相关工作指南，例如四川省药品监督管理局发布的药品生产许可证核发、变更、重新发证、补发、注销办事指南，明确了不同情形下许可申请的流程、资料清单及检查形式等内容。

LI04.03 亚指标要求许可过程的不同步骤或者不同类型的许可活动有明确的时限规定。LI04.04 亚指标要求对国内、公共和私人机构许可证的发放都遵循相同的标准。LI04.03 和LI04.04 两项亚指标要求确保执行许可活动的一致性以及对不同类型机构公平地执行相同的标准、程序和药品质量管理规范。针对相关要求，我国要求从法规上对于许可核发、重新发证、变更申请办理时限进行了规定，要求省级药品监管部门在规定时限内办结，并且要求省级药品监管部门对于所有类型的申请人均按统一的标准进行审批，申请程序、格式和标准没有区别。各省、自治区、直辖市药品监管部门均按规定执行，并细化了各阶段办理时限。这为企业提供了公平的发展环境，也为疫苗生产活动有序、稳定、健康地开展提供了基础。

1.5 具有监测监管绩效和输出的机制

LI05 指标下设立2 个亚指标，要求NRA 建立绩效监测机制，评估许可活动的效能情况。

LI05.01 亚指标要求建立数据库并定期更新，数据库应当包括已受理的所有申请，以及每项批准或不予批准、吊销等数据。通过建立完备的疫苗监管体系数据库，以方便查阅每项申请的审批决定。针对LI05.01 亚指标的要求，我国要求省级药品监管部门建立数据库，其中需包含从生产许可申请、审批到监管情况的数据。例如，四川省药品监督管理局通过四川政务服务网、四川省药品监督管理局网站等建立了生产许可申请、审批、监管数据库，持续对申请、审批生产许可证等审批流程中的决策环节以及监管检查情况进行记录。通过建立、维护数据库记录每项申请的具体情况和保存必要文件，确保了许可活动的一致性和可追溯性。

LI05.02 亚指标要求已制定并实施许可活动的绩效指标，监测疫苗生产许可工作开展的情况，衡量许可监管活动的有效性。通过定期考核发现问题、解决问题，进而改进许可工作，不断提高许可工作效能。针对LI05.02 亚指标的要求，我国要求各省、自治区、直辖市药品监管部门制定并实施许可活动绩效指标，包括制定许可工作人员和检查员的考核细则，对生产许可活动和检查工作的准确性和按时完成情况进行考核等。例如，四川省药品监督管理局制定了监管部门在整个许可活动链中的各种程序文件，参与受理、审查、检查等许可工作的人员能够实施各自业务的绩效指标，了解用于监测和评估其绩效指标、准则和标准操作程序。通过绩效考核分析和回顾，确保许可活动的可靠性、一致性和持续完善。

1.6 存在促进透明度、问责制及沟通的机制

LI06 指标下设立2 个亚指标，要求NRA 建立有效沟通的机制，以促进工作透明度和与公众的沟通。该项指标目的是公开许可信息，并实时更新，这些措施将有助于与许可活动相关的所有利益方的相互理解和参与，提升许可信息的透明度，公众的知晓度。

LI06.01 亚指标要求公开许可证的信息。LI06.02 亚指标要求公布有关检查的摘要信息。针对LI06.01 和LI06.02 两项亚指标的要求，我国对全国药品生产许可证进行汇总并统一公开，国家药品监督管理局网站设有“药品生产企业”专栏，可以便捷查询到全国疫苗生产企业的许可信息，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门也在各自的网站上对本地区药品生产监督检查的情况予以公布。

2 LI 板块评估的意义

随着药品贸易和流通全球化进程加速，我国药品监管体系加快了与国际监管标准的衔接，促进我国监管体系水平不断提升。新版GBT 将LI 板块独立出来，意味着机构许可工作进一步系统化。在疫苗NRA 评估工作的筹备中，对标GBT 的要求不断完善许可工作流程，在法律法规、组织架构、人力资源管理、许可工作程序、信息公开等方面均得以进一步完善、优化，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门关于药品生产许可活动的一致性、规范性得到了进一步提升。

3 许可工作的展望

从GBT 的设计理念看出，许可活动不仅是“发证”，而且包含了事前审查、事中管理、事后依GXP 监管的全链条工作。许可工作是疫苗乃至全部药品工作等各项活动的起始点，做好许可活动中的各项工作，对疫苗质量监管尤为重要。在许可工作中，真正重要的是贯穿许可活动中的监管与GXP 检查，检查工作质量决定了许可活动的质量。就四川省药品监督管理局而言，其不仅在许可活动中贯穿了监管与GXP检查，确保疫苗生产等相关企业符合GXP、达到许可要求，并在许可证有效期内持续确认疫苗生产等相关企业满足许可条件，这与WHO 的要求是相适应的。

除了GXP 检查这项核心工作外，NRA 评估还重视全链条的细节工作，重视程序、人力、绩效等方面的文件和记录，能够从制度和体系上稳定、高效地开展许可工作。近年来，为了适应药品和疫苗的发展形势，我国药品监管体系不断完善，各级药品监督管理部门陆续制定程序文件、强化人员管理。GBT 和NRA 评估为药品监管体系的改进提供了科学、严谨的标准，借助NRA 评估的契机，通过严格对标GBT，许可工作的规范性、一致性将得到进一步提升。