放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者治疗模式与疾病负担研究

许晓洋

天津大学药物与科学技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

王蕾

天津大学药物与科学技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

贺小宁

天津大学药物与科学技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

徐胜前

安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科

王勇

陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科

程永静

北京医院风湿免疫科

吴晶*

天津大学药物与科学技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

放射学阴性中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）是一种主要累及脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病，其显著特点是炎性腰背痛，可能伴有外周关节炎或关节外症状，患者健康相关生命质量低于一般人群，严重者可导致残疾[1-2]。据报道，美国和欧洲的nr-axSpA 患病率在0.03%～0.35%范围内，目前尚无我国流行病学数据[3-4]。早诊早治是缓解nr-axSpA 患者症状、降低致残率的重要前提[5]。然而，国内一项研究发现nr-axSpA 的误诊率高达70.8%[6]。

表1 nr-axSpA 患者基本特征

根据《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗的专家共识》（2019 年版，以下简称《共识》）[1]推荐，nr-axSpA 的药物治疗分为一线、二线及特殊情况下的附加治疗策略。非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）为共识首要推荐的一线药物；二线药物为生物制剂改善病情抗风湿药物（diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs），包括肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）和白介素-17（interleukin-17，IL-17）抑制剂，二线治疗nr-axSpA 的 药物均为超适应症用药；此外，若患者有其他合并症，可应用传统改善病情抗风湿药物（conventional diseasemodifying antirheumatic drugs，cDMARDs）等进行附加治疗。美国、英国等的一些研究显示，NSAIDs、生物制剂DMARDs 是nr-axSpA 的主要治疗药物，二者的使用比例范围分别为18.2%～51.6%、36.1%～63.9%[2,7-11]。有研究指出患者健康相关生命质量的改善与生物制剂DMARDs 的使用有关，该药整体疗效较佳是临床应用的主要原因[2,7]。

当前，国内外对于nraxSpA 的研究仍十分缺乏。国外大多数研究主要关注患者治疗模式，仅有2 篇关于经济负担的研究，但样本量小（n=15～16）且无研究关注患者间接费用，因此对患者经济负担现状仍缺乏客观认知[12-13]。国内尚无研究关注nr-axSpA 的治疗模式和疾病负担，严重缺乏真实世界疾病管理数据。此外，已有研究聚焦总体nr-axSpA 人群，但缺乏对不同确诊时长患者诊疗行为与疾病负担现状的差异研究。因此，本研究旨在探讨我国nr-axSpA 患者治疗模式与疾病负担，并对比确诊时长＜1 年与确诊时长≥1 年人群的疾病负担差异，以期为提升我国nr-axSpA 患者的诊疗管理水平、满足患者治疗需求和相关医疗保障政策的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究选择2022 年6 月1 日～2022 年11 月30 日期间在安徽、重庆、北京的某3 家三甲医院风湿科或风湿免疫科就诊的61 例患者为研究对象，并根据患者确诊时长分为确诊时长＜1 年（n=21）与确诊时长≥1 年（n=40）两个亚组。采用线上问卷的方式收集患者自报的基本特征、用药情况、医疗资源使用与费用、疾病活动度与健康相关生命质量数据。问卷基于文献资料[2,7-13]进行设计，为确保问卷设计合理并符合实际诊疗情形，问卷设计完成后首先进行临床专家咨询，基于专家专业知识及实际临床经验对问卷进行调整，确保问卷的科学性；其次开展患者预调研，基于预调研情况对问卷再次进行调整，确保问卷的理解度和可行性；最后发放正式问卷，患者在正式填答问卷前均自愿签署知情同意书。为确保问卷数据质量，在每家合作医院安排1 名调研员协助问卷收集，并及时解答患者在填写过程中的问题。研究人员对所有收集的问卷进行质量控制，若发现异常或缺失数据及时联系调研员回访患者，通过质量控制的问卷纳入最终分析。该研究已于数据收集前获得伦理委员会批准（伦理批号：TJUE-2022-191）。

在研究开展期间，由合作医院的3 名临床专家负责选取该院风湿科或风湿免疫科就诊且符合如下标准的患者纳入研究。纳入标准：①年龄≥18 岁者。②诊断为nr-axSpA 者。③自愿签署知情同意书者。排除标准：因理解能力、认知功能障碍及其他影响自我评价能力而无法完成问卷作答者。

1.2 研究指标

本研究的研究指标包括患者基本特征、治疗模式与疾病负担。其中，患者基本特征包括社会人口学特征、nr-axSpA 诊疗史、当前临床症状；治疗模式包括患者首次和接受调研时治疗所用不同种类的药物、治疗方案使用人数和比例；疾病负担包括患者经济负担、疾病活动度与健康相关生命质量。

经济负担是指统计患者月人均和年人均（仅计算确诊时长≥1年患者）因患有nr-axSpA 疾病产生的nr-axSpA 特异医疗资源使用与费用。医疗资源使用包括住院患者比例以及门诊、影像学检查、实验室检查次数；费用包括直接医疗费用、直接非医疗费用与间接费用。其中，直接医疗费用包括门诊、住院、药店药品、中医与物理疗法以及辅助医疗器械费用；直接非医疗费用包括因nr-axSpA 就医产生的交通、住宿及营养品、保健品费用；间接费用包括患者及其亲友因nraxSpA 产生的失业或误工损失，该费用采用人力资本法计算，患者工资水平以2021 年我国年人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）（80 976 元）进行计算[14]。问卷数据收集考虑到医疗资源使用与费用发生频率、患者回忆偏倚等情况，住院和辅助医疗器械方面收集患者过去1年产生的数据，其他项目收集患者过去3 个月数据。

疾病活动度和健康相关生命质量分别通过Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）和第2 版六维健康调查简表（short-form sixdimensions version 2，SF-6Dv2）进行评估[15-16]。BASDAI是nr-axSpA 疾病领域常用的测量和评估患者疾病活动度的工具之一，该测评包含6 个问题，总分为0～10 分，总分越高提示患者目前疾病活动度越高，总分≥4分即说明患者的疾病处于活动期。SF-6Dv2 为健康效用测量量表，共包括6 个问题，分别对应躯体功能、角色限制、社会功能、疼痛、精神健康和活力6 个维度，每个维度下包含5 或6 个水平，水平数越高代表患者在该维度的健康相关生命质量受损越严重，通过我国人群的健康效用积分体系计算健康效用值，效用得分在-0.277～1 分范围内，健康效用值越高代表患者健康相关生命质量越好。

1.3 统计学方法

采用STATA 16.0 软件对数据进行处理。计数资料以n（%）表示，行X2检验；计量资料以-X±S表示，呈偏态分布的变量同时以M（IQR）表示，行t检验或秩和检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 患者基本特征

本研究最终纳入患者61 例，其中确诊时长＜1 年患者21 例，确诊时长≥1 年患者40 例。总人群平均年龄为（29.30±7.61）岁；男性患者27 例（44.3%），女性患者更多（34 例，55.7%）；患者平均确诊时长为（21.70±36.11）个月；平均延迟诊断时间长达（16.31±24.59）个月；误诊率达49.2%；大多数患者（43 例，70.5%）在接受调研时伴有腰背痛症状，26 例患者（42.6%）伴有交替性臀部疼痛。亚组分析结果显示，确诊时长≥1 年人群相较于确诊时长＜1 年人群在接受调研时伴有临床症状的患者比例更低（82.5%vs100.00%，P=0.042）（表1）。

2.2 治疗模式

患者首次和调研时应用不同种类药物的情况见表2。首次治疗时，高达93.4%的患者使用NSAIDs 药物，其次为生物制剂DMARDs（68.9%），仅有19.7% 的患者使用cDMRADs治疗；使用生物制剂DMARDs的患者中，大多数患者使用TNFi（62.3%），仅6.6%的患者使用IL-17 抑制剂。患者调研时治疗用药与首次治疗用药的分布情况相似，但应用IL-17 抑制剂的患者增多（13.1%）。亚组分析结果显示，确诊时长≥1 年人群相较于确诊时长＜1 年人群在首次治疗时使用生物制剂DMARDs 患者比例更高（80.0%vs47.6%，P=0.009），在调研时治疗用药中使用IL-17 抑制剂患者比例更高（20.0%vs0.0%，P=0.028）。

表2 nr-axSpA 患者首次和调研时应用不同种类药物的情况

nr-axSpA 患者首次治疗和调研时的药物使用情况见图1。总人群中，NSAIDs 联合生物制剂DMARDs 是首次治疗时最常用的药物治疗方案（52.5%），其次为NSAIDs 单药治疗（19.7%）。调研时药物使用的分布情况与首次治疗时相似。亚组分析结果显示，确诊时长≥1 年人群相较于确诊时长＜1年人群在首次治疗时使用NSAIDs单药治疗的患者比例更低（10.0%vs38.1%，P=0.027）（图1a），在调研时治疗用药中单用生物制剂DMARDs 的患者比例更低（0.0%vs9.5%，P=0.047）（图1b）。

图1 nr-axSpA 患者首次治疗（a）和调研时（b）的药物使用情况

2.3 医疗资源使用和费用

61 例患者月人均门诊次数为（1.19±1.14）次，M（IQR）为1.00（1.00）次；月人均总费用达（4108±5414）元，M（IQR）为2216（2815）元（表3）。因病误工、失业患者分别为22 例（36.1%）、5 例（8.2%）。

表3 总人群nr-axSpA 特异月人均医疗资源使用与费用n=61

亚组分析结果表明，确诊时长＜1 年人群相较于确诊时长≥1 年人群，月人均门诊次数更多（2.22vs0.64，P＜0.001），月人均总费用约为确诊时长≥1年人群的2 倍（6132vs3046，P＜0.001），其中直接医疗费用、直接非医疗费用、间接费用均更高（P＜0.05）（表4）。确诊时长＜1 年和确诊时长≥1 年人群中因病误工患者分别有7 例（33.3%）和15 例（37.5%），因病失业患者分别有1 例（4.8%）和4 例（10.0%）。

表4 亚组人群nr-axSpA 特异月人均医疗资源使用与费用

确诊时长≥1 年人群nraxSpA 特异年人均特异医疗资源使用与费用见表5。确诊时长≥1年人群中仅有2 位患者在过去1年有过住院，门诊是nr-axSpA患者的主要就诊形式。患者年人均门诊次数达（7.80±3.94）次，中位数为8.00（8.00）次，年人均总费用达（36 550±56 198）元，中位数为24 132（22 359）元。总费用中花费金额最高的前2 项是直接医疗费用[（25 895±37 735）元] 与 间接费用[（8435±21 404）元]，总药品费用是患者总直接医疗费用的主要负担来源[（18 394±29 903）元]，占比达71.0%。

表5 确诊时长≥1 年人群nr-axSpA 特异年人均医疗资源使用与费用n=40

2.4 疾病活动度与健康相关生命质量

总人群平均BASDAI 得分为（2.44±1.85）分，提示患者疾病活动度低。患者平均健康效用值为（0.696±0.174）。亚组分析结果显示，确诊时长≥1 年人群的健康效用值高于确诊时长＜1 年人群（0.762vs0.570，P＜0.001），提示确诊时长≥1 年人群的健康相关生命质量更好（表6）。

表6 nr-axSpA 患者临床预后与健康相关生命质量，分

表6 nr-axSpA 患者临床预后与健康相关生命质量，分

BASDAI：Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数。SF-6Dv2：第2 版六维健康调查简表。a：总人群和确诊时长≥1 年人群的BASDAI 得分数据呈偏态分布，M（IQR）分别为2.10（3.00）、1.80（2.80）

nr-axSpA 总人群SF-6Dv2各维度水平分布见图2。角色限制、疼痛和活力是nr-axSpA 患者健康相关生命质量受损最严重的3 个维度，受到3 水平及以上中重度损伤的患者比例可分别达到55.7%、59.1%、63.9%。

图2 nr-axSpA 总人群SF-6Dv 维度水平分布

3 讨论

本研究是国内首个关于nraxSpA 患者的治疗模式与疾病负担研究。研究结果表明，我国nr-axSpA 患者的平均年龄[（29.30±7.61）岁]低于国外研究患者的平均年龄（41.0～44.2岁）[2,7-9,17-18]；患者延迟诊断时间长且误诊率高；治疗方案依从《共识》推荐，NSAIDs 与生物制剂DMARDs 是主要应用的治疗药物；患者经济负担重且健康相关生命质量差。亚组分析结果显示，相较于确诊时长≥1 年人群，确诊时长＜1 年人群月均医疗资源使用费用更高，健康相关生命质量更差。

与现有研究相比，本研究发现nr-axSpA 治疗模式具有3 个特点。首先，患者治疗规范，用药依从《共识》推荐，首次治疗时大多数患者使用《共识》推荐的一线药物，没有患者单独使用作为附加治疗推荐的cDMARDs。其次，患者治疗需应用生物制剂DMARDs，但该类药物在国内尚未获批nraxSpA 适应症，均为超适应症使用。此外，与2018 年美国统计的IL-17 抑制剂应用比例（5.5%）相比[7]，本研究结果显示调研时使用IL-17 抑制剂的患者比例更高（13.1%）。在生物制剂DMARDs 中，TNFi 的使用比例高于IL-17 抑制剂，与先前研究结果一致[7]。这可能与IL-17 抑制剂相较于TNFi 上市时间更晚、医生对该类药物的应用不熟悉有关。目前已有研究表明IL-17 抑制剂对nr-axSpA 患者的治疗效果良好[19]，随着IL-17 抑制剂应用时间的延长，其治疗nraxSpA 的证据基础会进一步完善，在临床上实际应用比例可能会逐步增加。

本研究通过对nr-axSpA经济负担进行分析后发现：①门诊是nr-axSpA 患者的主要就诊类型，住院患者较少。②nraxSpA 可严重影响患者正常工作，患者因病误工或失业的比例高，因病产生的间接费用较高。此外，本研究结果还支持并印证了已发表研究的数据结果，即患者nr-axSpA 特异年人均门诊次数约为（7.3±7.2）次、药品费用是直接医疗费用的主要负担来源（88.4%）[12-13]。但本研究中的确诊时长≥1 年人群年人均直接医疗费用[（25 895±37 735）元]高于哥伦比亚一项基于患者医院病例数据统计研究得出的年人均直接医疗费用[（843±1135）美元][12]。

在疾病活动度方面，国内外三项研究的BASDAI 均值在1.5～2.9 分范围内[6,12,18]，另外一项美国的登记数据库研究中BASDAI 得分为4.6 分[8]，本研究与既往研究的大部分结果相近，提示nr-axSpA 患者的疾病控制状况良好。但患者健康相关生命质量受到严重损伤，本研究测得的健康效用值低于我国患有关节炎或风湿病患者的整体健康效用值（0.742）[20]。

亚组分析结果显示，在治疗模式上两个亚组之间没有明显差异，应用IL-17 抑制剂的患者会随确诊时长的延长而增加。确诊时长≥1 年人群中，在首次治疗时使用生物制剂DMARDs 的患者较多，单用NSAIDs 治疗的患者较少，这可能是因为医生在首次治疗时倾向于依从《共识》推荐的一线、二线阶梯治疗方案，使新确诊的患者在首次治疗时单用NSAIDs 的患者更多，生物制剂DMARDs 使用更少，而随着治疗时间的延长和药物临床疗效的显现，医生更倾向于选用生物制剂DMARDs。在经济负担方面，确诊时长＜1 年人群的月人均医疗资源使用次数与总费用更多，这可能与患者疾病确诊初期因疾病诊断、用药疗效观察等因素消耗的医疗资源更多有关。此外，确诊时长＜1 年人群的BASDAI分值更高，健康相关生命质量更差，这可能表示患者在确诊初期疾病状态控制不太稳定，从而严重影响健康相关生命质量。

本研究存在一定局限性。首先，研究采用患者自报回顾性数据收集的方法可能存在回忆偏倚，并且通过过去3 个月数据估算年均医疗资源使用与费用的方法可能使结果存在一定偏差；其次，考虑到患者填答负担，研究中的药品费用未依据不同种类药品进行分类统计，未来需要进一步研究不同种类药品对患者经济负担的影响；此外，研究期间由于新冠疫情影响，患者门诊量减少进而限制了样本收集；最后，本研究仅纳入我国华北、华东、西南3 个地区的3 家三甲医院患者，结果外推至全国人群可能存在一定局限。

4 小结

本研究基于患者问卷调研的真实世界数据对我国nr-axSpA患者诊断管理、治疗现状与疾病负担进行评估，发现患者诊疗现状欠佳，治疗需求未得到满足，同时伴随较高的经济负担与较差的健康相关生命质量。nraxSpA 是一种可损害患者身体功能、严重时可致患者关节或脊柱畸形的慢性炎症性疾病，当前在我国还存在诊断困难、已上市药品尚未获批相关适应症等困境，未来需进一步提升nr-axSpA 疾病管理水平，满足患者治疗需求，降低患者活动受限程度，让nraxSpA 患者回归社会。