和络舒肝片联合替诺福韦在肝硬化患者中的应用疗效研究

葛乔波 余建平 盛吉芳

慢性乙型肝炎肝硬化治疗以口服抗病毒药为主，替诺福韦为临床最常用核苷类抗病毒药，停药或减少剂量后复发率较高[1]。中药制剂具有广谱药理作用，可实现双向调节及治疗作用[2]。研究证明，中药复方制剂可联合应用于乙肝肝纤维化、肝硬化治疗[3-4]。本研究探讨和络舒肝片联合替诺福韦在肝硬化患者中的应用疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年10 月至2022 年10 月浙江大学医学院附属第二医院临平院区感染科收治并符合本次研究条件的100 例肝硬化患者作为研究对象，按照信封法随机分为对照组、研究组，各50例。本研究通过医院医学伦理委员会的审批（伦审研20191025003）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合《肝硬化诊治指南》中肝硬化的诊断标准[5]；（2）符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中医辨证分型中气滞血瘀型诊断标准[6]；（3）乙肝三系提示为大三阳，且乙型肝炎病毒核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）水平≥1×104copies/mL；（4）入组前3 个月未接受过正规对症治疗；（5）具备良好治疗依从性，患者签署知情同意书。排除标准：（1）肝硬化为丙型肝炎、自身免疫性肝炎、血吸虫性肝炎等其他原因引起；（2）肝硬化晚期或慢性重症肝炎、原发性肝癌等；（3）伴有意识、认知障碍及精神性疾病；（4）对研究中应用相关药物过敏；（5）妊娠、哺乳期女性。

1.3 方 法 对照组患者给予富马酸丙酚替诺福韦片（石家庄龙泽制药股份有限公司，批号20210427，规格：25 mg/片）口服抗病毒，使用方法：每次25 mg，每天1 次，餐中口服。研究组患者在对照组基础上加用和络舒肝片（北京华神制药，批号20201209，规格：0.44 g/片）治疗，使用方法：每次5 片，每天3 次，餐后温开水送服。两组完成6 个月有效治疗后进行疗效评估。

1.4 观察指标

1.4.1 血流动力学评估 治疗前后均通过GF-098型彩色多普勒超声仪（美国安得泊生物科技公司，探头频率315 Hz）观察患者脾静脉血流动力学相关指标变化情况，包括门静脉内径（DPV）、门静脉血流量（QPV）、脾静脉内径（DSV）、脾静脉血流量（QSV）、门静脉血流速度（VPV）、脾静脉血流速度（VSV）。

1.4.2 肝纤维化评估 治疗前后在患者空腹状态下采集静脉血3 mL，离心，分离血清，通过放射免疫法测定Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。

1.4.3 DPV 及肝、脾弹性指数评估 治疗前后，患者行上腹部B 超检查及实时剪切波弹性成像（SWE）超声诊断仪（法国声科公司）检测，测量患者DPV 及肝、脾弹性指数。

1.4.4 中医证候积分评估 观察患者治疗前后中医证候积分变化情况，评估症状主要为体力减退、肝掌、乏力、腹胀、黄疸，各项症状评分范围均在0～3分，得分高表明症状严重[7]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s） 表示，组间比较行独立样本t 检验，组内比较行配对t 检验；计数资料用例（%）表示，行χ2检验；P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组肝硬化患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程、Child-Pugh 分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组肝硬化患者一般资料比较

2.2 两组肝硬化患者治疗前后血流动力学指标比较

两组治疗前DPV、QPV、DSV 以及QSV、VPV、VSV检测结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，两组患者DPV、QPV、DSV、QSV 均小于治疗前，且研究组上述指标检测结果均小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肝硬化患者治疗前后血流动力学指标比较（±s）

表2 两组肝硬化患者治疗前后血流动力学指标比较（±s）

注：对照组予替诺福韦治疗；研究组予替诺福韦加用和络舒肝片治疗；DPV 为门静脉内径；QPV 为门静脉血流量；DSV 为脾静脉内径；QSV 为脾静脉血流量；VPV 为门静脉血流速度；VSV 为脾静脉血流速度；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗后研究组治疗前治疗后例数50 DPV（mm）QPV（mL/min）DSV（mm）QSV（mL/min）VPV（cm/s）VSV（cm/s）14.98±2.32 13.04±1.34a 964.52±21.25 902.35±45.51a 12.36±2.63 12.00±2.05a 950.35±43.65 920.41±44.06a 12.88±2.14 13.10±3.43 15.32±2.35 15.42±3.20 50 15.02±2.10 12.41±1.10ab 970.23±23.95 813.62±40.68ab 12.59±2.69 10.72±1.85ab 967.10±48.05 839.56±41.84ab 13.43±2.32 13.00±3.27 16.14±3.30 15.26±3.83

2.3 两组肝硬化患者治疗前后肝纤维化改善情况比较 两组治疗前肝纤维化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6 个月后，两组患者PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平均低于治疗前，且研究组水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝硬化患者治疗前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比较（±s）

表3 两组肝硬化患者治疗前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比较（±s）

注：对照组予替诺福韦治疗；研究组予替诺福韦加用和络舒肝片治疗；PCⅢ为Ⅲ型前胶原；HA 为透明质酸；LN 为层黏蛋白；Ⅳ-C 为Ⅳ型胶原；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗后研究组治疗前治疗后例数50 PCⅢ（μg/L）HA（mg/L）LN（mg/L）Ⅳ-C（mg/L）180.54±45.57 140.50±38.66a 201.14±21.14 150.54±15.68a 188.39±28.40 145.46±25.10a 210.51±55.19 158.54±47.59a 50 182.27±46.82 120.54±39.78ab 202.16±20.64 143.85±15.58ab 189.64±27.94 123.68±24.01ab 211.68±56.65 135.39±45.24ab

2.4 两组肝硬化患者治疗前后肝脾弹性指标变化情况比较 两组患者治疗前肝脾弹性指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组患者门静脉内径及肝、脾脏弹性指数均小于治疗前，且研究组各项指标均小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组肝硬化患者治疗前后肝脾弹性指标变化情况比较（±s）

表4 两组肝硬化患者治疗前后肝脾弹性指标变化情况比较（±s）

注：对照组予替诺福韦治疗；研究组予替诺福韦加用和络舒肝片治疗；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗后研究组治疗前治疗后例数50门静脉内径（mm）肝脏弹性指数脾脏弹性指数14.54±2.65 13.98±1.25a 17.86±3.24 15.84±3.68a 18.58±3.64 16.85±2.59a 50 14.67±2.70 13.10±1.06ab 17.68±3.35 11.16±2.19ab 18.84±3.75 10.54±2.16ab

2.5 两组肝硬化患者中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组患者各项中医证候积分低于治疗前，且研究组积分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组肝硬化患者治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表5 两组肝硬化患者治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：对照组予替诺福韦治疗；研究组予替诺福韦加用和络舒肝片治疗；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗后研究组治疗前治疗后例数50腹胀体力减退黄疸乏力肝掌2.58±0.74 0.99±0.20a 2.78±0.41 1.67±0.19a 2.24±0.16 1.35±0.18a 2.58±0.69 1.39±0.25a 2.13±0.14 1.64±0.34a 50 2.54±0.53 0.53±0.13ab 2.73±0.23 1.54±0.18ab 2.25±0.15 1.25±0.12ab 2.60±0.83 1.26±0.16ab 2.18±0.16 1.48±0.14ab

3 讨 论

慢性乙型肝炎肝硬化是HBV 持续感染导致机体产生免疫应答，肝脏长时间处于炎症状态，引起肝细胞遭受损伤，甚至坏死，进而引发炎性疾病[8]。目前，乙肝肝硬化治疗以口服抗病毒药抑制乙型肝炎病毒DNA 复制为主，最大限度避免正常肝细胞因炎症反应发生坏死，减轻肝纤维化，降低乙肝肝硬化并发症的发生率[9]。

替诺福韦为目前临床最常用核苷类抗病毒药，它通过抑制乙肝病毒多聚酶达到有效的抗病毒，改善肝脏炎症反应，减轻肝脏纤维化[10-11]。但是，长期使用抗病毒药物乃无法将体内病毒彻底清除[12]。近年来，越来越多的研究者从中西医结合的角度探讨乙肝肝硬化有效治疗方案，改善患者预后[13-14]。

本研究结果显示，研究组患者在替诺福韦治疗基础上给予络舒肝片进行治疗6 个月后，该组患者门静脉内径较治疗前有明显缩小，脾静脉血流动力学、肝纤维化指标的改善效果相比对照组更显著，研究组患者脾脏弹性指数、肝脏弹性指数均明显降低。分析可能原因是：替诺福韦可有效控制乙肝病毒复制，减少乙肝病毒对肝脏的损害，进而使患者纤维化、肝硬化程度得到缓解[15]。和络舒肝片具有活血化瘀、瘀血化除、调和气血等功效。同时，和络舒肝片可将肝内多余脂类物质清除，促进肝细胞合成载脂蛋白增加，进而加强脂肪和三酰甘油的转运，促进患者肝内受损细胞及微循环障碍得到良好修复，使肝细胞再生，恢复肝功能。两种药物联合应用可发挥协同增效作用，乙肝肝硬化患者在服用替诺福韦基础上给予和络舒肝片治疗，能够提高患者肝纤维化、肝功能改善效果[16-17]。

本研究结果显示，研究组患者在替诺福韦治疗基础上给予络舒肝片进行治疗6 个月后，研究组患者各项中医证候积分均明显更低。分析可能原因是：替诺福韦可有效改善乙肝肝硬化患者临床症状，降低HBV-DNA 含量，临床疗效确切且安全性较高[18]；在中医学中，肝硬化被纳入“胁痛”“肝积”等病范畴，认为其发病机制与肝气郁结、气血瘀滞、湿热蕴结等因素有关，中医分型主要有气滞血瘀型、肝脏阴阳失调型、肝气郁结型、湿热蕴结型等。气滞血瘀型肝硬化主要因肝血循环障碍或肝气郁滞而导致气血运行不畅，进而产生瘀阻和瘀滞现象，最终引发相关病症[19]。疏肝解郁、活血化瘀、滋阴潜阳、养肝护肝等是中医治疗气滞血瘀型肝硬化的基本原则。和络舒肝片的药物成分主要为当归、莪术、三棱、鳖甲（炙）、熟地、生地等。莪术、三棱、当归可养血柔肝。熟地、生地滋养肝肾。海藻、鳖甲（炙）软坚散结。虎杖、半边莲、大黄清热化湿、清热解毒。郁金、白芍、柴胡疏肝理气，共奏疏肝健脾、活血化瘀、清化湿热等功效[20]。刘齐林等[21]研究报告，和络舒肝片联合替诺福韦用于治疗乙肝肝硬化失代偿期患者，可使胆红素、转氨酶以及肝纤维化血清指标明显降低，同时还可降低门静脉压力。

综上所述，和络舒肝片联合替诺福韦应用于乙肝肝硬化患者治疗，能够促进患者脾静脉血流动力学指标改善，有助于提高患者病情总体控制效果。