非染色体结构维护亚基凝聚素Ⅰ复合物亚基G 在消化系统恶性肿瘤中的研究进展△

黄程，肖中祥，李沛东，李胜杰，张广军#

1川北医学院肝胆胰肠疾病研究所，四川 南充 637000

2川北医学院附属医院胃肠外二科，四川 南充 637000

世界卫生组织（WHO）估计，未来20 年，全球范围内恶性肿瘤发病率可能会增加60%，严重威胁人类生命健康[1]。中国消化系统恶性肿瘤的发病率及病死率逐年增加，2018 年，消化系统恶性肿瘤发病例数占所有肿瘤的36.4%[2]。随着医学技术的不断发展，消化系统肿瘤的诊断率有了明显提高，但预后仍较差。目前，临床依旧对早期消化系统肿瘤的诊断十分困难，因此，探索并研究发现新的生物标志物来提高早期消化系统恶性肿瘤的诊断准确度对改善患者的预后十分重要。非染色体结构维护亚基凝聚素Ⅰ复合物亚基G（non-structural maintenance of chromosomes condensin Ⅰcomplex subunit G，NCAPG）主要参与细胞分裂过程中染色体的凝聚和稳定[3]。近年来，越来越多的研究发现，NCAPG在多个肿瘤中作为促癌基因发挥促进细胞增殖、侵袭、转移等生物学效应。本文对NCAPG在消化系统肿瘤中的研究进展进行综述。

1 NCAPG 概述

NCAPG 相对分子量为114.1 kD，由1015 个氨基酸组成，由位于人4 号染色体4p15.32 的NYMEL-3基因编码调控[4-5]，在细胞减数分裂和有丝分裂时对染色体的凝固和稳定起着重要的维持作用[6]。目前，已有研究表明，NCAPG 在多种肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生发展密切相关[3]。

2 NCAPG与消化系统肿瘤关系的研究进展

2.1 肝癌

原发性肝癌的发病率和病死率均居中国恶性肿瘤前列，严重威胁居民生命健康，原发性肝癌中90%以上为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[7]。近年来，中国肝癌的发病率仍不断升高，其病死率居全球恶性肿瘤第四位，中国每年肝癌发病例数和病死例数占全球半数以上[8]。

2.1.1 生物信息学分析NCAPG 在HCC 中的表达生物信息学是指研究、发展和运用计算机工具和方法，扩大对生物学、医学、行为和健康数据的利用，包括获得、储存、组织、管理、分析及可视化这些数据[9]。大量的生物信息学类研究通过对Oncomine 在线数据库、基因表达综合（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库、癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库中HCC 的数据分析发现，NCAPG在HCC 组织中呈高表达[10-15]。Wu 等[12]、Liu 等[13]、Li 等[14]和Wan 等[15]通过生物信息学分析发现，NCAPG 高表达HCC 患者的总生存率低于NCAPG 低表达患者（P﹤0.05）。基因功能富集分析是生物信息学分析最常用的方法之一，基因功能富集分析中的基因功能指的是众多代表一定的基因功能特征和生物过程的基因功能集，由这些基因功能集构成的常用基因功能数据库包括基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia for Genes and Genomes，KEGG）等。常用的软件如基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等，通路富集分析对基因基础研究有指导性作用[16]。大量的生物信息学分析研究发现，NCAPG 在HCC 中主要富集于细胞周期、染色体固缩、细胞有丝分裂、细胞核分裂等通路中[10-15,17-18]。

2.1.2 基础及临床研究分析NCAPG 在HCC 中的表达及意义 多项研究检测HCC 组织中NCAPG表达情况发现，NCAPG 在HCC 组织及人HCC 细胞系中高表达[19-21]。同时，Gong 等[22]通过Oncomine在线数据库下载3 个HCC 数据集中的NCAPG 表达数据资料，并结合临床收集的HCC标本和细胞系检测数据发现，NCAPG 在HCC 组织中和人HCC 细胞系中的表达均高于正常组织和细胞。Wang 等[23]利用全基因组CRISPR 缺失筛选结合基因芯片分析发现，NCAPG在HCC 中高表达。通过收集HCC患者的病历资料及对NCAPG 情况进行测定，Liu等[19]发现，高表达的NCAPG 与肿瘤复发、复发时间﹤6 个月、远处转移、组织学分级和TNM 分期密切相关。Zhang 等[21]发现，高表达的NCAPG 与肿瘤复发相关。Wang 等[23]发现，在HCC 中高表达的NCAPG 与甲胎蛋白阳性、较高的肿瘤分级及肿瘤早期复发密切相关。多项研究表明，NCAPG高表达HCC 患者的总生存率低于NCAPG 低表达患者[19-21,23]。研究表明，敲低NCAPG的表达，HCC细胞的增殖、侵袭、转移能力均明显减弱，且细胞凋亡明显增多[19,21-22]。Liu 等[19]进一步研究发现，敲低NCAPG的表达，G1/G2期的HCC 细胞减少，S 期的细胞增多。Zhang 等[21]研究也发现，NCAPG 对HCC 细胞增殖的影响是通过有丝分裂调节的。Wang 等[23]研究发现，敲低NCAPG的表达，HCC 细胞中调控线粒体的基因表达也下调，说明NCAPG可能通过调节线粒体的表达来促进细胞的生物学行为。Gong 等[22]的研究表明，在HCC 中，NCAPG可通过正向激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/叉头框蛋白O4（forkhead box O4，FOXO4）通路促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，减少凋亡。Ai 等[24]在上述研究的基础上进一步发现，miRNA-181c 在HCC 中呈低表达，其可通过负向调控NCAPG 的表达来促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。

2.2 胃癌

胃癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，中国胃癌的病死率高居第二位[8]。Song 等[25]通过生物信息学分析核心基因筛选发现，NCAPG 在胃癌中高表达。同时，Sun 等[26]对胃癌组织和细胞系中NCAPG 的表达水平进行检测发现，NCAPG 在胃癌组织和细胞中均呈高表达。通过检测胃癌组织中NCAPG 的表达情况发现，NCAPG 高表达与胃癌患者的淋巴结转移、远处转移、临床分期和血管侵犯情况密切相关，且NCAPG 高表达胃癌患者的总生存率和无病生存率均低于NCAPG 低表达患者；进一步的单因素分析结果显示，浸润较深、淋巴结转移、远处转移、临床分期高以及NCAPG 高表达均可能是胃癌患者预后生存的危险因素，但多因素分析提示，仅远处转移为胃癌患者预后生存的独立危险因素。该研究还发现，敲低胃癌细胞系中NCAPG的表达后，胃癌细胞的增殖、侵袭能力明显减弱，更加深入的实验证实，NCAPG 通过加快G0/G1期向S 期转化来促进胃癌细胞的增殖，通过促进上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）来促进细胞侵袭。

Zhang 等[27]发现，NCAPG 在贲门腺癌组织和细胞系中均呈高表达，其细胞实验和动物实验发现，NCAPG 可通过正向调控PI3K/AKT 信号通路促进贲门腺癌细胞增殖；敲低NCAPG的表达，贲门腺癌细胞多会停滞在G1期。Zhang 等[28]的研究表明，NCAPG 可减少贲门腺癌细胞的凋亡，通过正向调节WNT/β-联蛋白（β-catenin）信号通路促进贲门腺癌细胞的EMT，从而促进细胞侵袭及转移。

2.3 结直肠癌

Ding 等[29]通过生物信息学分析结肠癌相关基因的表达情况发现，NCAPG 在结直肠癌组织中高表达。Xue 等[30]利用基因芯片筛选结直肠癌中的差异基因发现，NCAPG是结直肠癌组织中的差异表达基因，且呈高表达。但目前，NCAPG 在结直肠癌中表达情况及对患者预后的具体影响及具体机制暂不清楚，需要进一步的研究。

3 小结与展望

随着生活质量的不断提高，中国胃癌、结直肠癌、肝癌等消化系统肿瘤的发病率不断升高，严重威胁人类生命健康。近年来，随着医疗技术的不断进步及普及，消化系统恶性肿瘤患者的病死率有所下降，但仍较高。同时，多数消化系统恶性肿瘤患者一旦确诊就已进展至中晚期，因此，寻找一种新的、有效的肿瘤生物标志物十分重要。研究表明，NCAPG 的表达与消化系肿瘤的发生发展密切相关，但其发生机制十分复杂，尚需大量的深入研究对其进行阐明，以期对消化系统肿瘤的诊疗提供实质性的帮助。