免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的研究进展△

吴雪，谭亚琴

1内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040

2包头市肿瘤医院消化肿瘤内科，内蒙古 包头 014040

胃癌是全球范围内较为常见的消化系统恶性肿瘤之一，对人类的生命健康造成极大危害。2020年全球癌症统计数据显示，胃癌发病率居全部恶性肿瘤第5位，病死率居全部恶性肿瘤第4位[1]。早期胃癌无明显症状，患者就医时往往已为进展期。早期胃癌可通过手术和术后辅助放化疗进行治疗，且疗效较好。进展期胃癌患者会出现腹痛、消瘦等症状，多数已失去手术根治机会或已发生远处转移，化疗能够延长患者的生存期[2]。尽管进展期胃癌的化疗方案在不断改进，但化疗效果仍不理想，患者的总生存期（overall survival，OS）难以超过12个月。

免疫检查点抑制剂可通过阻断程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）信号通路，识别并阻止肿瘤细胞逃逸，改善肿瘤微环境，提高人体自身免疫功能，进而杀灭肿瘤细胞。免疫治疗是目前恶性肿瘤治疗领域的研究热点，PD-1/PD-L1 抑制剂在黑色素瘤、结直肠恶性肿瘤等实体瘤的治疗中均具有一定的疗效[3-4]。研究显示，纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗黑色素瘤患者可提高客观缓解率（objective response rate，ORR），是肿瘤治疗领域的转折点[5]。在进展期胃癌中，免疫检查点抑制剂从后线单药治疗到前线单药及联合治疗均具有一定的疗效，一线纳武利尤单抗联合化疗表现出了较好的OS；二线信迪利单抗（Sintilimab），无论是单药还是联合用药，均具有相对较好的ORR；纳武利尤单抗及帕博利珠单抗（Pembrolizumab）均已获批应用于晚期胃癌的三线及以上治疗。本文对免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的研究进展进行综述，从而为临床治疗进展期胃癌提供思路。

1 进展期胃癌的一线治疗

随着越来越多临床研究结果的披露，免疫治疗在胃癌中的应用越来越向前线推进。进展期胃癌的标准一线化疗以氟尿嘧啶和铂类两药联合方案为主。ATTRACTION-4 是一项小样本Ⅱ期临床研究，证实了纳武利尤单抗联合标准化疗方案在不可切除的晚期或复发人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性胃/胃食管结合部癌患者的治疗中具有一定的抗肿瘤活性[6]。一项纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃癌、胃食管交界处癌、食管腺癌的Ⅲ期临床研究结果显示，联合化疗组患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为7.7个月，较单纯化疗组延长了1.2 个月，且死亡风险降低了29%[7]。但KEYNOTE-062 研究的结果却给许多临床医师带来困惑，该项研究中，对于联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥1 的晚期胃癌患者，帕博利珠单抗组患者的OS 并不优于化疗组，中位OS 分别为10.6 个月和11.1 个月；帕博利珠单抗联合化疗组患者的中位OS 也不优于化疗组，中位OS 分别为12.5 个月（95%CI：10.8～13.9）和11.1 个月（95%CI：9.2～12.8），差异无统计学意义（HR=0.85，95%CI：0.70～1.03，P=0.05）[8]。国产PD-1/PD-L1 抑制剂应用于胃癌一线治疗的表现尤为突出。一项信迪利单抗联合奥沙利铂+卡培他滨一线治疗进展期胃癌的研究发现，17 例（85%）患者达到了部分缓解（partial response，PR），ORR为85.0%[9]。另有研究发现，替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合标准一线化疗方案治疗胃/胃食管结合部腺癌患者的ORR 与单纯化疗相当，但中位缓解持续时间（duration of response，DOR）长于单纯化疗患者[10]。对于HER2 阳性的胃癌患者，传统化疗方案联合曲妥珠单抗能够延长OS[11-12]。研究显示，标准一线化疗联合曲妥珠单抗及帕博利珠单抗一线治疗HER2 阳性胃癌患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）可达到100%，具有很高的抗肿瘤活性[13]。另外，KEYNOTE-811 研究的中期分析结果显示，免疫治疗组和安慰剂组胃癌患者的ORR 分别为74.4%和51.9%，免疫治疗可显著提高ORR，且两组患者的不良事件发生率相似[14]。有研究者对晚期胃癌患者进行卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合奥沙利铂+卡培他滨（CAPOX）4～6 个周期治疗后给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，结果显示，ORR 为58.3%，中位PFS 为6.8 个月，中位OS 为14.9 个月，12 个月生存率为68.8%[15]。免疫治疗联合化疗在胃癌的一线治疗中取得了较为满意的疗效，尽管目前尚未获批一线治疗适应证，但从上述结果来看，临床中尽早实施免疫治疗能够增强抗肿瘤疗效。

2 进展期胃癌的二线治疗

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇（首选）或作为单一药物是二线治疗晚期胃癌的第1 类推荐药物[16]。免疫检查点抑制剂在胃癌的三线治疗中取得了良好的疗效，但在二线治疗中疗效却不理想。KEYNOTE-061 是一项Ⅲ期临床对照研究，共纳入592例经标准一线化疗失败的胃癌患者，遗憾的是，在总人群中，帕博利珠单抗作为二线治疗对比紫杉醇未给患者带来明显的OS 获益，帕博利珠单抗组和紫杉醇组患者的中位OS 分别为9.1 个月（95%CI：6.2～10.7）和8.3 个月（95%CI：7.6～9.0）[17]。另一项将帕博利珠单抗作为二线治疗药物针对亚洲胃癌人群的研究发现，帕博利珠单抗组患者的中位OS、中位PFS、ORR 分别为8 个月、2 个月、13%，紫杉醇组患者分别为8 个月、4 个月、19%，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗在亚洲胃癌人群中也无明显优势[18]。国产PD-1 抑制剂信迪利单抗是二线治疗晚期胃癌的“黑马”，且在国内已获批二线治疗的适应证。一项胃癌二线及以上信迪利单抗单药或联合化疗的研究显示，在总人群中，ORR 和DCR 分别为15.4%和65.4%；在信迪利单抗单药治疗人群中，1 例PR，3 例疾病稳定（stable disease，SD），4 例疾病进展（progressive disease，PD），ORR 和DCR 分别为12.5%和50.0%；在联合治疗人群中，7 例PR，23例SD，14 例PD，ORR 和DCR 分别为15.9%和68.2%[19]。说明信迪利单抗无论是单药还是联合其他药物治疗胃癌，均取得了较好的疗效。有研究采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗至少经一线标准化疗失败的肝癌和胃癌患者，结果发现，联合治疗在肝癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但在胃癌患者中的活性一般[20]。免疫治疗在胃癌二线治疗中取得的结果不尽如人意，无论是单药治疗还是联合化疗都未给患者带来OS 获益，二线治疗还是应以单纯化疗为主。二线治疗效果不理想或许与肿瘤微环境改变有关，未来，克服化疗后机体耐药可成为突破的新方向。

3 进展期胃癌的三线及以上治疗

晚期胃癌的治疗多以全身化疗为主，联合化疗能够延长患者的OS[21]。进展期胃癌的三线及以上治疗一直困扰着肿瘤内科医师，一项Ⅲ期临床研究证实阿帕替尼可以为经化疗失败的胃癌患者带来OS获益[22]。随着免疫治疗时代的到来，PD-1/PD-L1抑制剂的涌现为肿瘤患者带来了新的曙光。一项Ⅱ期临床研究KEYNOTE-059将帕博利珠单抗单药应用于胃癌的三线及以上治疗，结果显示，三线治疗患者的ORR 为16.4%（95%CI：10.6%～23.8%），且PD-L1 阳性患者的ORR 为22.7%（95%CI：13.8%～33.8%），但四线及以后治疗患者的ORR 仅为6.4%，后线应用效果不理想[23]。ATTRACTION-2是一项纳武利尤单抗对比安慰剂三线治疗胃癌的Ⅲ期临床研究，该研究纳入601 例患者，且不论PD-1/PD-L1表达状态如何，在其公布的2 年更新数据中可以看到，纳武利尤单抗组患者的OS 长于安慰剂组（5.26个月vs4.14 个月），纳武利尤单抗组患者的ORR 为11.9%[24]。基于以上两项研究结果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2017年9 月批准帕博利珠单抗作为PD-L1 CPS≥1 复发性局部晚期或转移性胃/胃食管交界处癌的三线治疗药物，纳武利尤单抗在日本被批准用于胃癌的三线治疗[25]。2021 版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南中新增纳武利尤单抗作为三线治疗药物。JAVELIN 300 是一项阿维鲁单抗（Avelumab）（PD-L1 抑制剂）对比化疗三线治疗胃癌的Ⅲ期临床研究，阿维鲁单抗组和化疗组患者的中位OS 分别为4.6 个月（95%CI：3.6～5.7）和5.0个月（95%CI：4.5～6.3），ORR分别为2.2%和4.3%，相对于化疗，阿维鲁单抗在改善ORR 方面优势不足[26]。CheckMate-032 研究中采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）[细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制剂]治疗经二线及以上化疗失败的进展期胃癌患者，结果显示，纳武利尤单抗组患者的ORR 为12%[27]，这也与此前ATTRACTION-2 研究公布的ORR（11.9%）相当[24]。除此之外，在该项研究中，纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg 组患者的ORR 最高（24%），但治疗相关不良反应也最为严重，发生率高达47%。双靶点联合治疗虽然能在很大程度上降低肿瘤负荷，但药物相关不良反应也为患者带来了极大痛苦，治疗上不可取。目前，免疫检查点抑制剂在进展期胃癌三线治疗中的应用已相对成熟，免疫抑制剂单药在进展期胃癌的三线治疗中可取得较好的疗效，且以上研究结果显示，与帕博利珠单抗相比，纳武利尤单抗的适用人群更广泛。免疫双抗治疗具有较好的抗肿瘤效果，为未来进展期胃癌治疗的相关研究提供了新思路。

免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的应用不断向前线靠拢，已经成为一种新的治疗方案。有文献报道1 例胃食管结合部腺癌患者，临床分期为cT4N2M0期，错配修复功能完整且PD-L1、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）均为阴性，在接受3 个周期奥沙利铂+替吉奥（SOX）联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗和手术治疗后，术后病理检查显示临床分期为ypT0N0M0期，病理学完全缓解，患者术后影像学复查未见复发转移[28]。尽早对胃癌患者进行免疫治疗，可以很好地降期甚至治愈，从而提高生存率。由于肿瘤的特殊性，个别病例不足以证明免疫治疗在围手术期的应用效果，Bang 等[29]的一项评估帕博利珠单抗在胃癌围手术期中的应用效果的研究正在进行，期盼真实数据的公布。

4 小结与展望

综上所述，免疫检查点抑制剂在进展期胃癌的一线及三线治疗中具有较好的疗效，免疫治疗联合化疗的治疗效果更好，患者也可耐受，但并未使全部胃癌人群获益。目前仍缺乏更高效的血清标志物来筛选免疫治疗药物的适用人群。二线治疗效果不理想值得医学者深思，如何改变化疗后肿瘤患者耐药问题，免疫检查点抑制剂如何在进展期胃癌患者中发挥其最大疗效，实现个体化及精准化免疫治疗，值得进一步研究。