基于“毒损”理论探讨“态靶结合”治疗糖尿病大血管病变

彭雨婷，刘添娇，朴春丽

（1.广州中医药大学，广州 510006；2.广州中医药大学深圳医院〔福田〕，广东 深圳 518000）

我国糖尿病患病率逐年上升，2015-2017 年已达到11.2%[1]。大血管病变是糖尿病的重要并发症之一，糖尿病患者中，心脑血管、周围血管等大血管疾病的患病风险是非糖尿病患者的2 ～4 倍，严重影响患者的生活质量，已成为致死致残的主要原因[2-4]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和血管内皮受损是糖尿病大血管病变的基本病理变化，内皮功能损伤机制与氧化应激、炎症、内质网应激相关[5]；AS 发病机制学说目前有脂质浸润学说、炎性反应学说、血流动力学学说、损伤应答学说及免疫学说等，但任何一种学说均不能单独全面地解释AS 的发生发展。糖尿病大血管病变病理机制复杂，西医治疗从降压、调脂、抗血小板聚集等方面控制危险因素，但尚无治疗本病的特效药，临床防治水平不佳。糖尿病大血管病变可归于中医“脉痹”“血痹”“中风”等范畴。仝小林院士著《糖络病学》将糖尿病血管病变归属于“糖尿病络脉病变”，随着糖尿病病程进入虚损阶段，导致脉络瘀阻、闭塞、受损，形成络脉病变。毒邪学说是中医病因学的一种，逐步发展完善，形成“毒损络脉”的病因和发病学说。“态靶辨证”是仝小林院士在疾病的中医论治过程中通过整合辨病论治、辨证论治、对症治疗等多个诊疗模式形成的独特方略[6-7]，其组方思想疗效斐然。本文结合“毒损”理论探讨“态靶辨证”在糖尿病大血管病变的治疗。

1 结合“毒损”理论和“态靶辨证”分析糖尿病大血管病变的“虚损”态

《金匮要略心典》言：“毒，邪气蕴结不解之谓。”中医认为毒为邪之渐，当病邪亢盛蕴结达一定程度，引起机体严重的阴阳气血失调，具备暴戾性、顽固性、多发性、兼夹性等特点时，才能称之为“毒”。“毒邪”是多种致病因素相互作用的结果，是一种导致脏腑组织反复或持续性损伤的病机状态[8]。外毒从外侵袭人体，内毒则是脏腑功能减退或障碍，机体代谢紊乱或乖戾失常过程中产生的致病因素或病理变化，包括饮食变毒、水液成毒、诸气生毒、痰瘀酿毒等，且各种过氧物、免疫复合物和异常细胞因子的产生，以及电解质、细胞和体液因子的异常增多都属于内毒范畴[8]。朴春丽认为，糖尿病之毒主要指内生之毒，机体内的生理或病理产物不能及时排除或化解，蕴积体内，化生毒邪，其病势胶着，顽固难除，寓于诸邪之中。痰、湿、浊、瘀、热邪是糖尿病、胰岛素抵抗毒邪形成的物质基础[9]。糖毒影响糖尿病的发生发展和并发症的产生，对糖毒的认识逐渐发展为“糖毒致损”病机学说[10]。糖尿病大血管病变相关的病理改变，炎症、氧化应激、糖脂代谢紊乱、糖基化终末产物等，都可归于中医内毒范畴。

仝小林院士将糖尿病归纳总结为“郁-热-虚-损”四个阶段，糖尿病大血管病变为“虚损”阶段[11]。患者体内的膏、脂、痰、浊堆积，阻塞血管，各种邪气蕴结成毒，致使组织功能或/和结构失常，因正气虚衰，邪气愈甚，加速“邪气成毒化”[12]，气虚推动血无力，血液凝滞，糖、脂、痰、瘀、浊之毒壅塞更甚；邪气成毒后损害正气，出现气短神疲、不耐劳累、虚胖无力或日渐消瘦、易感冒等症状。毒损日久，病情加重时，引起血管内皮功能受损，甚至形质受损，则不易干预和逆转。梁清芝等[13]将糖尿病大血管病变的病理变化总结为“伏邪潜藏-糖脂痰瘀内生-蓄积成毒-毒损脉络-脉搏坚”，核心病机是“伏毒损络”，病理产物及致病关键是糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒，同样是对毒邪损伤脉管的诠释。

2 态靶辨治糖尿病大血管病变

2.1 辨宏观之“态” 糖尿病病程进展，火热持续，伤阴耗气，伤及脏腑元气，各种虚象渐显，又因气血津液运行不利，产生痰浊瘀血等病理产物。糖尿病后期，诸虚渐重，气阴两虚，阴损及阳，或因虚极而脏腑受损，或因久病入络，络瘀脉损而成，表现为络损（微血管）和脉损（大血管）及以此为基础的脏腑器官损伤，此期痰浊瘀血等病理产物积聚，各种并发症相继而生[14]。糖尿病大血管病变以虚为本，痰瘀浊毒为实，虚实夹杂，正气虚衰，病邪积聚流滞，久蕴成毒，致使脉络受损，损态是果。本病属虚损阶段，机体所处的病理状态往往是复合态，可兼有老虚瘀态，脉象上可表现为革脉、虚脉、瘀脉。

2.2 定症靶、标靶 糖尿病大血管病变症状可见神疲乏力，自汗，活动后气短，口唇爪甲紫暗，肢体瘀斑瘀点，舌下络脉瘀闭，脉沉涩或脉虚无力等，根据症状靶可选用黄芪、丹参、三七等益气通络、活血化瘀之品。血管彩超、多层螺旋CT 可示动脉硬化、动脉粥样硬化斑块、钙化、动脉狭窄等，实验室检查可见C 反应蛋白、白细胞等炎症因子升高及凝血纤维蛋白原指标升高。据其指标靶，选用莪术、三七、鬼箭羽等具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化作用的药物。莪术具有降低血液黏度、抗血小板聚集、抗血栓，能够抑制血管内皮细胞增殖与斑块内血管新生，降低炎症水平，发挥抗动脉粥样硬化的作用[15]，能够减少血栓素A2生成，抑制 Ca2+、5-HT 等促血小板聚集的活性物质释放，缩小心肌梗死面积，对心肌缺血-再灌注损伤有较强的保护作用，改善局部血流及能量代谢[16]；鬼箭羽的降糖降脂作用可延缓动脉粥样硬化进展，能抑制醛糖还原酶，减慢或改善糖尿病并发症[17]。

2.3 解毒通络开痹方——态靶同调 正虚与毒损相互拮抗，兼夹痰、瘀、浊等，是糖尿病大血管病变的总体特点。治疗应补虚、解毒、通脉，靶方为解毒通络开痹方。全方由黄芪、丹参、黄连、酒大黄、三七、莪术、浙贝母、鸡血藤、鬼箭羽组成。黄芪、丹参益气通络，扶正祛邪，黄芪甲苷通过激活Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO 信号通路抑制AngⅡ诱发的血管内皮细胞介导的炎症反应[18]，具有多成分、多通路、多靶点抗AS的作用；丹参是临床治疗心脑血管疾病的常用药，研究[19]表明丹参酮ⅡA 可改善糖尿病大鼠内皮细胞内氧化应激和内皮依赖性舒张的异常变化。黄芪、丹参的常用量均为15 ～30 g，两者的配伍既可改善气虚血瘀的状态，又可改善血管内皮功能，抗动脉硬化。黄连、酒大黄重在解毒，逐瘀通经。黄连广泛应用于糖尿病治疗中，降糖作用显著，可解糖毒。糖尿病后期，气虚之象多见，黄连用量宜轻，一般9 ～15 g[20]。酒大黄清热解毒，并借助通便之效使毒下泻，且酒制大黄增强了活血祛瘀之功，一般应用3 ～6 g。三七、莪术、浙贝母是仝小林院士治疗大血管不通的三味经验小方，莪术是活血破瘀散结的要药，三七化瘀血而不伤新血，浙贝母有抗炎、抗氧化、抑制细胞增殖作用[21]，三味小方共奏破积消坚，化斑通脉作用。三七粉冲服一般1 ～3 g，三七块煎汤，用量最多可至30 g；浙贝母用量多为9 ～30 g[22]。《本草正义》记载鸡血藤“统治百病，能生血，和血，补血，破血，又能通七孔，走五脏，宣筋络”。鸡血藤为藤类药物，取类比象，能畅通络瘀，常用量为15 ～30 g；鬼箭羽破血消癥、通经活络、解毒，具有抗氧化、抗AS 的作用。作为治疗糖尿病并发症的靶方，方中黄连、酒大黄、黄芪、丹参、鬼箭羽均具降血糖作用，既调其正虚毒损之态，又打血糖之标靶。全方调虚、瘀之态，打AS 之标靶与痰瘀阻络之症靶，调态与打靶相结合，态靶同调，标本兼顾，宏观调态与微观治疗双管齐下，临床疗效显著。

3 病案举例

蒋某，男，46 岁，2022 年3 月28 日就诊，确诊2型糖尿病1 年，现应用二甲双胍、维格列汀降糖。平素觉口干渴，乏力疲倦，偶有头晕，纳眠可，大便黏。舌暗红，有齿痕，苔白滑，舌下络脉瘀，脉沉细。既往无特殊病史，P：72 次/分，BP：149/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）。3 月28 日查糖化血红蛋白（HbA1c）6.2%，空腹血糖（FBG）6.23 mmol/L，BMI：22.5 kg/m2。颈动脉彩超：左侧颈动脉斑块形成，大小约1.5 mm×9.1 mm。双下肢动脉彩超：双侧下肢深动脉多发粥样硬化斑形成，较厚者约1.5 mm（左侧股总动脉）。西医诊断：糖尿病大血管病变；中医诊断：消渴-气虚、痰瘀湿浊阻络。治法：益气活血通络。方药：解毒通络开痹方（黄芪24 g，丹参15 g，酒大黄6 g，黄连9 g，干姜3 g，莪术15 g，浙贝母9 g，三七3 g，鬼箭羽15 g 等）膏方10 剂，共28 包，每日2 包。中药汤剂：醋莪术20 g，浙贝母10 g，三七3 g，牛膝30 g，桑枝30 g，鸡血藤15 g，鬼箭羽30 g，黄连片15 g，赤芍30 g，知母20 g，泽泻10 g，泽兰15 g，茯苓20 g，杜仲20 g，天麻10 g，14 剂，每日1 剂，2次分服。

二诊：2022 年4 月22 日，患者口干较前改善，自行监测血压正常。P：89 次/分，BP：134/85 mm Hg。原方去杜仲、天麻、泽泻，加山药20 g，炒白术20 g，又加半夏10 g，干姜6 g 温阳散饮。继续予解毒通络开痹方膏方10 剂。

三诊：2022 年5 月23 日，患者乏力头晕改善，滑苔好转，大便不黏马桶，但不成形。近期觉胸前偶有隐痛，活动后缓解。P：84 次/分，BP：123/82 mm Hg。原方去连苓术夏姜，加黄芪25 g、丹参15 g 益气活血通络，土鳖虫10 g破血逐瘀，丝瓜络15 g通经活络化痰，芡实20 g 改善大便稀症状。继续予解毒通络开痹方膏方10 剂。

四诊：2022 年6 月23 日，患者口干渴、乏力、胸痛症状好转，二便调。复查：HbA1c 6.1%，FBG 5.87 mmol/L，颈动脉彩超：左侧颈动脉窦部内中膜增厚，约1.2 mm。双侧下肢深动脉多发粥样斑形成，较厚者约1.5 mm（左侧股总动脉）。

按：该患者为中年男性，糖尿病病史较短，血糖控制可，但已出现血管病变，结合症状及辅助检查，可明确糖尿病大血管病变的诊断。糖络病脉病的病因病机是正气虚衰，痰、瘀、湿、浊之邪气聚集、蕴结成毒，脉络瘀阻、闭塞、受损。病位在脉，病程在虚损阶段，刻下态为虚态、瘀态兼夹的复合态，症状靶为口干渴、乏力疲倦、大便黏或稀，指标靶为血糖、斑块。态靶结合选方为解毒通络开痹方，益气解毒，化瘀通络。又根据刻下湿、瘀、虚的不同程度，三次就诊时用药稍有侧重。一诊时湿象明显，在益气解毒，活血通络的基础上加利水渗湿药，既改善滑苔、大便黏的症状，又针对血压偏高的指标靶。二诊时加重补虚力度，又能健脾化湿，三诊时患者湿象已较前改善，出现胸前隐痛症状，加丹参、土鳖虫等药活血化瘀。三次就诊后患者诸症减轻，HbA1c、FBG 下降，颈动脉内中膜厚度降低。

4 讨论

仝小林院士认为，糖尿病络脉病变的发展主要经历络滞、络瘀、络闭络损三个阶段。三种络病状态往往交互存在。糖尿病患者自血糖升高开始，就存在络病的病理改变，即“初病及络”，此时是络病隐证阶段，而“久病入络”是络病显证阶段。络滞重在行气活血，络瘀重在化瘀通络，络闭络瘀为瘀血有形之邪固定，络脉闭阻，络脉损伤，此时应注意调补虚损，故糖尿病大血管病变处于络闭络滞阶段，治疗注重补虚通络。根据“态靶因果”辨证，糖尿病大血管病变是以糖毒为因，以虚为本，痰瘀浊毒为实，虚实夹杂，处于虚损阶段，正虚毒损是其主要态势，症状靶有口干渴、乏力疲倦、头晕等，指标靶为血糖、斑块，正气虚衰，病邪积聚流滞成毒，致使脉络受损，损态是果。

正虚与毒损互相影响、恶性循环，兼夹痰瘀膏浊脂，是糖尿病大血管病变的总体特点。应用解毒通络开痹方解毒、补虚、通络，开通血管痹阻，黄芪意在益气通络，扶正祛邪，以补为通，以通为补；一味丹参，功同四物，丹参养血活血。两者共为君药，益气活血通络，气血调和，则络之气血津液代谢趋于正常，络脉得以荣养。黄连清热燥湿、泻火解毒，莪术、浙贝母、三七破积消坚，活血化瘀，四药共为臣药。酒大黄清热解毒，逐瘀通经，并借助通便之效使毒下泻，给邪以出路，且增强了活血祛瘀之功；鸡血藤养血活血，畅通络瘀，鬼箭羽破血消癥、通经活络、解毒，三者共为佐使药。早期干预治疗能有效延缓糖尿病大血管病变进程，减少心脑血管疾病发生。