辉瑞疫苗的决策内情

2020年那煎熬的9个月里，我们不得不做出数百个艰难的决定。许多决定都落在了我的头上，压力之大，超出想象。

几十亿人、几百万家企业和几百个政府都对医药业寄予厚望，承担起这些期望并不容易。辉瑞是这个行业的领军公司，我恰好是这家公司的CEO，当时刚刚上任。我能感受到肩上的重担。

回首往事，最让我记忆犹新的决策，就是利用 mRNA 技术开发新冠疫苗。这个决策最有违直觉，它需要大胆的前瞻性思考，而且需要巨大的勇气。

凭借这个选择，辉瑞最终成功研制出新冠疫苗。

意外方案 

我是 mRNA 技术的忠实粉丝，也坚信辉瑞可能在流感疫苗的研发上实现飞跃，我本认为，辉瑞还要花上几年时间才能取得进展。

当研发部门负责人米凯尔·多尔斯滕（Mikael Doslten）把尝试使用mRNA方案的消息告诉我时，我的第一反应是讶异。

所有疫苗都有一个相同的作用：训练人体的免疫系统识别和防御传染性致病介质，即所谓的病原体。疫苗通常含有这些病原体减活、灭活或不具备传染性的部分。

新型的mRNA 疫苗有所不同。它不是由真正的病原体组成的，不包含病毒或细菌灭活、减活或不具备传染性的部分，却包含着身体如何产生蛋白质的指令，这些指令是病原体构造中的一部分。简而言之，mRNA 能够教会身体制造自己的疫苗。

在诺华退出疫苗业务后，菲利普·多米策（Philip Dormitzer）于2015年离职，加入辉瑞，担任辉瑞总裁兼病毒疫苗首席科学家。菲利普率领团队开发出一种合成方法，用于更新流感疫苗株和应对疫情。

辉瑞一直对RNA抱有浓厚的兴趣，我们更偏爱这种技术的灵活性。如果新出现的病毒株没有被当前疫苗彻底覆盖，新技术便可灵活改变疫苗中的RNA 序列，有可能对新病毒毒株起效。

这是一个巨大的赌注。

2018年，辉瑞向疫苗研发负责人凯瑟琳·詹森（Kathrin Jansen）和她的团队求助，希望他们能推荐一位合作伙伴，推动mRNA的研发，研制出一款将产生颠覆性的季节性流感疫苗。

在寻找合作伙伴过程中，凯瑟琳与乌尔·萨欣  成为挚友，辉瑞曾与德国生物新技术公司有过合作，其是由乌尔·萨欣博士和厄兹勒姆·图雷西  博士这对夫妻档于2008年创立的。

辉瑞和他的团队立即达成一致，并签署了一份为期3年的研究合作协议。在此期间，德国生物新技术公司的团队，将向辉瑞提供专业技术和许可证，供辉瑞开发一种新型流感疫苗。

我当时是辉瑞的首席运营官，当下属将合同拿给我审批时，我立即予以批准。新冠病毒感染来袭时，我们在mRNA 流感疫苗方面的研发成果，帮助辉瑞抢占了先机。

投下赌注

2020年1月，辉瑞的合作伙伴德国生物新技术公司，加入第一批迎战病毒的队伍，这种病毒的传播方式匪夷所思，想要加以控制，更是无从谈起。

研制疫苗的工作迫在眉睫，德国生物新技术公司需要一位合作伙伴。乌尔想到我们，他打通了凯瑟琳的电话。在凯瑟琳接到电话之前，我已经让她和团队给出建议，指明辉瑞应该使用哪种技术平台研制疫苗。她的建议正是使用 mRNA。

当米凯尔通过视频电话将消息告诉我时，我大吃一惊。“米凯尔，说实话，我真没料到会是这个答案，”我对他说，“这个赌注风险很大，难度也很高。”

首先，这项技术很有前景，但尚未得到证实，辉瑞更熟悉腺病毒和蛋白质技术平台生产疫苗；其次，辉瑞必须与德国生物新技术公司达成协议，这通常要数月时间才能完成；最后，德国生物新技术公司规模较小，辉瑞可能要承担所有研发和生产成本。

米凯尔十分笃定。凭借辉瑞在研制流感疫苗时积累的经验，他确信这是正确的选择。拥有一款可在必要时随时加强而不必担心失去药效的疫苗，至关重要，我逐渐理解了他的想法。

“好吧，米凯尔，”我说，“我们把团队召集起来，看看他们有什么提议吧。”米凯尔松了一口气。

那次会议上，他们解释说，运用这项技术，辉瑞的研究人员能迅速对mRNA 进行设计和调整，这是一种更加精准直接的产品。

这样一来，我们的团队便可按需多次使用这种疫苗。我们不仅能在新冠病毒感染大流行期间如此，在日后由于病毒突变而需要对疫苗进行加强时也是如此。传统疫苗的设计可能需要几个月时间，这种 mRNA 疫苗的设计则只需几个星期。

“是这样，有了 mRNA，我们的确可以快速推进研发工作，但疫苗在配送期间必须冷冻才能保持稳定。”谈到挑战时，菲利普发言了。

这一点是我之前没有想到的，这或许是一个巨大的劣势。凯瑟琳说，乌尔已经打过电话，表明他有兴趣与辉瑞合作。

显然，与现有的所有其他选择相比，mRNA 技术平台要危险和复杂得多。这也是最快捷的解决方法，而且我的整个团队都完全支持这个选择。

直觉告诉我，这是正确的选择，于是，我给出了回应：“好，就选 mRNA。我明天就给他们的CEO打电话。

同舟共济

过去两年合作研制流感疫苗的过程中，我和乌尔一直没有找到对话的机会，我主动给他打去电话，表示我愿尽全力确保项目的成功。 我马上就感觉到，他是个值得信任的人。

“乌尔，敲定所有必要的协议以及研究、生产和商业合同，可能需要几个月的时间。”我告诉他时间至关重要，问他是否愿意在签订合同之前开始工作。

“阿尔伯特，有你的承诺就足够了，”乌尔说，“我们可以立刻开始研究工作。律师先确定研究协议，协议一准备好，我們就签字。”

我立即表示同意。辉瑞的团队与其在德国的团队举行了一次电话会议。会议讨论的内容很广，包括候选抗原、毒理学研究计划、首次人体临床试验计划、监管型沟通和生产时间表。

2020年4月9日，双方签署了一项合作协议，共同研发一款世界一流、使用 mRNA技术的新冠疫苗，用于预防新冠病毒感染。

德国生物新技术公司得到了辉瑞的7200万美元预付款，并能在未来再获得 5.63亿美元的里程碑式付款，总对价约为6.36亿美元。辉瑞还将从德国生物新技术公司购买股权，向对方支付 1.13 亿美元的现金（拥有该公司约2.3%的股权）。

根据合作协议，双方同意平摊所有开发成本，平分所有商品化利润，辉瑞同意预先承担所有成本。如果项目失败，辉瑞将独自承担所有损失；如果项目成功，德国生物新技术公司将通过产品的商品化利润向辉瑞支付开发费用。

挑战极限

在正常情况下，一款疫苗的研发要经历数年时间。在这个过程中，许多尝试都会以失败告终。我要求研究团队交出一份计划，确保在前所未有的极短时间框架中研制出安全有效的疫苗。

2020年初，随着新冠病毒感染人数和死亡人数的上升，全世界都被卷入了这场前所未有的危机，我们必须勇敢应战。

几个星期之后，在4月份一次视频电话会议上，凯瑟琳和她的团队提出一项大胆计划，有可能在2021年下半年前，得到最为关键的第三阶段临床试验的完整结果。

那次会议上，生产部门的负责人迈克·麦克德莫特（Mike McDermott）也提出了一项计划，能够在18个月内开发出一套生产流程，包括找到匹配的原材料供应商，以及从零开始设计生产mRNA可能会用到的专门设备。

“一旦辉瑞的疫苗研制出来，我只需几个月时间就能生产出数千万剂。”迈克表示。他的计划即将打破药物研发速度和规模化生产的纪录。

疫情局面已经急转直下，医院里人满为患，重症监护室没有足够的呼吸机供患者使用，感染率和死亡率越来越高。

“这还不够，”我对团队说，“我们必须在今年10月底之前研制出新冠疫苗。到了明年，我们必须生产出数亿剂而不是数千万剂新冠疫苗。”我要求他们从头开始思考，如何把不可能变成可能。他们完全无须顾虑成本，也不该考虑投资回报。

一个星期后，团队将一个绝妙的方案带到了我面前。

第一阶段临床试验和第二阶段临床试验的流程设计非常巧妙。团队不会等到完成所有候选疫苗的相关实验才开展研究，而是在第一种候选疫苗研制出来后便立即开展研究。

团队将利用不同剂量、方案和年龄段的多种组合进行测试，以便更好地了解候选疫苗如何与免疫系统产生相互作用；等到第二种候选疫苗研制出来，团队就会按照一套精确的针对性测试流程，将这种候选疫苗与第一种进行比较。

然后，我们再将同样的方法应用于第三种和第四种候选疫苗，这样快速淘汰那些达不到预期效果的候选疫苗，集中精力测试效果最好的两种，然后再通过一些额外测试选出最终的候选疫苗，从而进入第三阶段的研究。

团队在演示进行到这一部分时提醒我说，这种设计方案能够提供有用的信息，帮助他们选出最佳候选疫苗，但出现选择失误而使次优候选疫苗进入第三阶段临床试验的风险是很大的。

事后回看，在那样一个时期，我们每天都感觉自己做出的是生死抉择。

临床考验

“你马上就会发现，第三阶段临床试验的成本，会超过以往的任何研究成本。”凯瑟琳对我说。我在心中默默记下这句话，听团队继续发言。

第三阶段临床试验的目的是以最快的速度得出结论性结果。选择的试验形式是安慰剂对照双盲试验。FDA 规定，疫苗的有效性需达到 50%才能获得批准。团队设計的试验，则能让疫苗的有效性达到60%。我们的内部标准高于官方的标准。

对于紧急使用授权申请，FDA通常要求2个月的安全数据，全面批准则需要 6 个月的安全数据。

辉瑞在数学领域的专家进行的统计分析表明，想要证明该有效性水平（60%）的统计显著性，他们至少需要164个新冠病毒感染事件（即感染新冠病毒的参与者）。

一项拥有1万～ 1.5万名参与者的研究，得出这些结果，或许需要不到1年的时间。团队决定扩大研究规模，招募3万名参与者，以便更快地积累新冠病毒感染事件（后增至超过 4.6 万名）。

一项如此规模的研究，通常要用到40 ～ 60个科研场地。 他们决定设置 120 个科研场地，以便更快地招募到这些参与者，后来场地数增至153个。

最关键的因素是，在新冠病毒感染造成疾病负担较高的地区选设科研场地，以便得到更高的罹患率（研究期间自然感染疾病的参与者百分比）。如果罹患率较低、患者数较少，那就无法验证疫苗能否起到预防作用。

我们的临床试验需要在疫情严重的地方进行，从而证明注射疫苗的参与者比注射安慰剂的参与者感染病毒的概率更低。

问题在于，不同地点的罹患率会随着时间的推移而变化。出现大批感染的某个城市或城镇，通常会从政策上采取措施，一段时间后，罹患率便会下降。而在感染人数较少的城市或城镇，人们会开始放松警惕，过一段时间，新冠病毒的感染率则会攀升。

对辉瑞的研究人员来说，想要在一定时间内（至少在第二次注射的7天内）获得高罹患率，该选择在哪里设立科研场地呢？

辉瑞的流行病学家开发出了一种算法，能够尽可能准确地预测特定时间内新冠病毒感染罹患率可能上升的地区。然后，研究团队便会尝试在相应地点设立调查地点。

这样一来，在参与者注射第二剂疫苗时，该地出现高疾病负担的可能性将更大。团队继续阐述这项计划，我不禁在心中发出了一声惊叹。

冷冻农场

疫苗团队做完演示后，生产部门的负责人迈克·麦克德莫特表达了自己的看法。

趁着实验室研发第一阶段临床试验和第二阶段临床试验测试用的候选疫苗，在最终候选疫苗尚未确定的情况下，生产团队仍会着手将生产流程规模化。他们需要订购所有候选疫苗的原材料，以便做好万全的准备。

我们面临的挑战在于，世界上还没有任何机构将mRNA 产品（无论是药物还是疫苗）投入工业规模的生产。

就是说，辉瑞的生产部门必须发明、设计和订购目前尚不存在的全新工业级药物配置设备。“超低温存储方面的挑战呢？”我问道，“你准备怎么把数百万剂的疫苗储存在零下 70 摄氏度的环境里？”

“我们准备把现有产品的原材料，从现有仓库转移到临时场地，然后把现有仓库改造成多个足球场大小的冷冻农场。”米凯尔说。

“把500台大冰柜放在那里，用每台冰柜储存30 万剂疫苗。算下来，我们一共可储存超过1亿剂疫苗。对于欧洲，我们也会对比利时的生产工厂采取相同的措施。”

在超低温的条件下，怎么才能向世界各地数千个地点运送数百万剂疫苗？

“方案其实很容易想到。我们可不可以制造一种成本相对较低的容器，将零下70 摄氏度的温度维持 1 ～ 2 个星期呢？ 我们可以将箱子里填满干冰。”

我们用汽车、火车或飞机把这些箱子送往世界各地。到达目的地后，他们可以把箱子储存到市面能买到的特制冰柜里，也可以通过向箱子中补充干冰来延长箱子的使用时间。

我们还在箱子里放置一款电子设备，实现GPS定位、温度显示和光检测功能，设备可将位置和温度信息实时传输到辉瑞的控制中心。“如果有人打开了箱子，光检测器也会把信息传递给工作人员。”米凯尔告诉我。

这项计划有可能耗资高达 20 亿美元。我明白，这个赌注非常大，项目一旦失败，我在担任CEO第二年，就要给公司造成20亿美元的惨重损失。

我打电话给辉瑞的首席独立董事山塔努·纳拉延（Shantanu Narayen），与他讨论此事。山塔努是Adobe公司的董事长兼CEO，他仔细聆听了我的话，对我的看法表示认同，认为这是正确的选择。我又跟其他几位董事会成员通了电话，征得他们的同意。

形势之危急，需要大家不遗余力地加以应对。

幾天后，我向全世界宣布，辉瑞计划在2020年10月底之前，研制出能够预防这种全球大流行病的疫苗。

本文选编自《科学的胜利》，艾伯乐（Albert Bourla）著，靳婷婷译，湛庐文化出品并授权刊载，中国财政经济出版社出版，2023 年4 月印制。