温阳行气利水方联合顺铂、恩度腹腔灌注治疗脾肾阳虚型恶性腹水的临床观察*

刘志炳,张东伟

(1.安徽中医药大学,安徽 合肥 230038;2.安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031)

生理情况下,人体腹腔内有少量液体对肠道蠕动起润滑作用。病理状态下,各种原因导致腹腔内液体的超过200 mL时,称为腹水。恶性腹水多由于恶性肿瘤继发腹腔和腹膜转移而导致的,其往往预示疾病进展、预后差和生存期短。患者中位生存期几周至数月不等,1年生存率小于10%[1]。大量恶性腹水会引发腹胀、腹痛、纳差、恶心、胸闷、呼吸困难等症状,临床上需要针对患者恶性腹水的原因进行综合性治疗。目前恶性腹水的治疗方案以针对的病因的全身化疗和针对局部病灶的腹腔灌注治疗、深部热疗以及腹腔闭式引流、限盐、利尿、营养支持等对症治疗。其中腹腔灌注治疗根据药物的可以分为灌注化疗药、中成药、靶向药等[2]。近几年研究表明腹腔灌注顺铂和恩度对抑制恶性腹水的生成有一定的疗效[3]。口服中药汤剂对治疗腹水、改善患者生活质量也发挥了积极作用[4]。鉴于此,研究主要研究温阳行气利水方联合顺铂、恩度腹腔灌注治疗脾肾阳虚型恶性腹水的临床效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究观察对象来自于安徽中医药大学第一附属医院肿瘤一科2021年9月—2022年9月的住院病人,共70例。所有病例均被确诊为恶性腹水,所有病例均符合纳入标准及排除标准。按随机数表法分为对照组和观察组,各35例。对照组脱落2例,观察组脱落1例。对照组和观察组各1例脱落原因为拒绝治疗,对照组另1例脱落原因为治疗过程中口服其他中药治疗。对照组中,男、女患者分别为18例、15 例,年龄 41～83 岁,平均年龄(62.73± 10.73)岁。对照组中,男、女患者分别为15例、19例;年龄45～86岁,平均(64.74 ± 10.39)岁。2组患者的一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《内科肿瘤学》[5]和《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]中有关恶性肿瘤和恶性腹水的表述,确立西医诊断标准如下:(1)原发灶或转移灶经组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤者。(2)B超或CT检查提示存在中等量以上的恶性腹水(最大深度≥3cm)。(3)排除其他非肿瘤因素造成的腹水者。应同时具备上述3条标准。

1.2.2 中医诊断标准 依照2007年《中医恶性腹腔积液的诊疗指南(草案)》中脾肾阳虚证的诊断标准[7],患者表现为腹部胀满,入暮更甚,食少纳呆,肢冷浮肿,小便短少,大便稀薄,舌淡胖有齿痕,脉沉细无力。

1.3 纳入标准 (1)符合上述西医诊断和中医诊断标准者。(2)近3月未进行未接受过腹腔内治疗者。(3)KPS评分≥60分以上者。(4)患者年龄在18～90周岁,且生存期大于3个月。(5)签署知情同意书者。

1.4 排除标准 (1)不满足上述纳入标准者。(2)合并严重心肺、肝肾功能障碍、腹腔感染者。(3)合并有精神障碍疾病患者。(4)妊娠期或哺乳期妇女。(5)不能口服中药者。

1.5 脱落、剃除标准 (1)研究过程中患者不能配合治疗者。(2)患者治疗中出现与所用药物相关的严重不良反应者。(3)患者服药过程中出现严重的其他并发疾病者。(4)患者依从性差,未按时服药,或服用其他药物治疗,无法判定疗效者。

1.6 治疗方法 2组均在超声引导下行腹腔穿刺置管引流术,连续3 d充分引流腹水,尽量排尽后,通过腹腔引流管缓慢注入利多卡因注射液0.1 g、地塞米松5 mg(以生理盐水10 mL稀释)、恩度60 mg(山东先声生物制药有限公司,国药准字S200050088)、顺铂注射液(江苏豪森药业,国药准字H20040813)60 mg和10 mL生理盐水,然后夹闭引流管。嘱咐患者每15min缓慢变化体位,使药物与腹膜充分接触,1周1次,连续2周。21 d为1个疗程,治疗两个疗程。观察组在对照组的基础上口服温阳行气利水方,组成如下:附子10 g,干姜15 g,桂枝10 g,白术10 g,茯苓10 g,猪苓10 g,泽泻10 g,薏苡仁20 g,黄芪30 g,人参10 g,厚朴10 g,大腹皮15 g,炙甘草10 g。每日1剂,早晚分服,连续服用两个疗程。中药汤剂由安徽中医药大学第一附属医院中药房代煎。两个疗程结束后记录统计数据。

1.7 观察指标

1.7.1 生活质量评分变化 分别于治疗前后采用KPS评分评价患者生活质量变化情况。

1.7.2 腹水控制效果评价 分别于治疗前1 d和两个疗程治疗结束后在平卧位下测量腹部液性暗区最大深度。

1.7.3 肿瘤标志物检测 于治疗第1 d,腹腔穿刺引流术后,通过引流袋留取腹水检测腹水CA125、CA199、CEA含量。2个疗程结束再次留取腹水检测三者水平。

1.7.4 血清VEGF含量检测 分别于治疗前1 d和两个疗程治疗结束后测量血清中VEGF含量。

1.7.5 不良反应监测 记录治疗前后2组发生恶心呕吐、肝功能损害、骨髓抑制情况。

1.8 疗效标准 依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中证候评分标准制定恶性腹水患者中医证候积分标准,对患者治疗前后腹部胀满、食少纳呆、下肢浮肿、小便短少、畏寒肢冷等症状按照无、轻中重度分别计0、1、2、3分进行量化积分。再根据治疗前后中医证候积分变化结果采用尼莫地平法来评价疗效。证候积分减少率=(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%。疗效判定标准:临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%;显效:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥70%;有效:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥30%。无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。

1.9 统计学方法 使用SPSS 23.0进行数据统计和分析。满足正态分布的计量资料采用t检验,反之采用秩和检验。等级资料采用秩和检验。计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组生活质量比较 根据表1结果,治疗前对照组和观察组KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,对照组和观察组KPS评分与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05),且观察组治疗后与对照组治疗后的差异也有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组KPS评分比较

2.2 2组中医临床疗效和中医证候积分比较 治疗后5种症状均在一定程度的改善,治疗组总有效率85.29%大于对照组总有效率63.64%。治疗后,2组患者腹部胀满、食少纳呆、下肢浮肿、小便短少、畏寒肢冷的积分均低于治疗前且差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后各症状与对照组治疗后各症状差异也具有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

表2 2组临床疗效比较

表3 2组中医证候积分比较

2.3 腹水最大深度比较 治疗前对照组和观察组腹水最大深度比较差异无统计学意义(P<0.05)。治疗后2组患者腹水最大深度均较治疗前减少(P<0.05),且观察组腹水最大深度减少的范围大于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组腹水最大深度比较

2.4 肿瘤标志物比较 表5可知:治疗前腹水CA125、CA199、CEA差异无统计学意义(P>0.05),治疗后三项指标均下降,治疗组下降的程度较对照组明显,且结果均有统计学意义(P<0.05)。

表5 治疗前后2组腹水肿瘤标志物比较

2.5 血清VEGF含量 从表6可知:治疗前患者血清VEGF含量差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组血清VEGF含量明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,治疗组下降更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表6 2组血清VEGF含量比较

表7 2组不良反应比较

2.6 不良反应 治疗两疗程中,对照组出现胃肠道反应2例,肝肾毒性2例,骨髓抑制1例,不良反应发生率为15.20%(5/33)。治疗组出现胃肠道反应3例,肝肾毒性1例,骨髓抑制2例,不良反应发生率为17.60%(6/34)。不良反应发生率相当,经卡方检验,不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

恶性腹水是肿瘤转移、疾病晚期的常见并发症,其不仅影响了患者的生活质量,还加快了疾病的进程。顺铂属于细胞周期非特异性药物,是一个广谱抗肿瘤药物,用于多种实体肿瘤的治疗,其通过与DNA产生链内式链间交联抑制DNA合成达到抑制肿瘤生长的目的。腹腔灌注顺铂较全身化疗可以提高腹腔内药物的浓度,使化疗药物直接作用于肿瘤细胞,延长药物代谢时间,增加药物抗肿瘤的时间,减轻不良反应,达到减少恶性腹水生成的目的[9]。恩度是抗血管生成的分子靶向药,恩度通过下调VEGF及其受体的表达,抑制血管内皮细胞的增殖和迁移并诱导血管内皮细胞凋亡,抑制肿瘤生长,从而抑制恶性腹水的形成。同时恩度也通过抑制血管和淋巴管新生,达到减少恶性腹水的形成的目的[10-11]。

中医将恶性腹水归于“鼓胀”的范畴,研究显示恶性腹水以正虚为主,虚证中又以脾肾阳虚证最为多见[12],这也与临床实际相符。临床实践发现晚期肿瘤病人历经多次放化疗、靶向或免疫治疗后,身体元气受损。元气受损,气的温煦功能减弱,患者表现出畏寒肢冷、食少纳呆等症状。元气受损,气的推动功能减弱,不能促进水液的正常代谢,患者则会出现下肢浮肿、小便短少等水液积聚体内。而其中又以先天之本的肾脏和后天之本的脾脏阳气最易受损,故临床患者常常表现为脾肾阳虚的证候。肾主水,是体内水液代谢的重要脏器,水液代谢虽依靠自身肾阳的气化,也离不开脾阳的运化功能,故治疗上应以温脾肾之阳为本,行气利水为标。不温阳则行气利水无力,不行气利水则温阳无功。方中附子、干姜温肾助阳,暖脾抑阴,配合茯苓、白术补气健脾,利水渗湿,配伍人参益气健脾,补虚助阳,配合桂枝温阳化气行水。上6味将阳虚水泛证的真武汤、脾胃虚寒证的理中汤、中阳不足之痰饮的苓桂术甘汤思想寓于其中。正如如仲景所言,“痰饮者温药和之”。薏苡仁利水消肿,补中健脾,猪苓、泽泻、利水渗湿,配合枳实、厚朴、大腹皮燥湿行气宽中,黄芪补气利水消肿,共奏行气利水功效,则水湿之邪从下焦而去;炙甘草益气健脾,补虚助阳、调和诸药;全方共奏温阳行气利水之功效。本研究结果显示,经过两个疗程治疗后,观察组的KPS积分、中医证候评分、腹水最大深度的改善均优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),表明口服温阳行气利水方联合顺铂、恩度腹腔灌注可以减少脾肾阳虚型患者恶性腹水的生成、改善患者临床症状,提高患者生活质量。

肿瘤标志物广泛存在于细胞、血液或体液中,是判断肿瘤生长情况、评估疾病发生发展、评价治疗效果、预测肿瘤复发和预后的重要指标之一,多种肿瘤标志物联合可以提高诊断的特异性和敏感性。因为肿瘤细胞在腹腔转移和种植是恶性腹水形成的原因之一,也导致了腹水中肿瘤标志物的明显升高。研究表明腹水中CA125、CA199、CEA很难进入血液而被代谢,所以腹水中肿瘤标志物水平的高低可作为反应恶性腹水程度的指标[13]。本研究显示:治疗前2组患者腹水中CA125、CA199、CEA含量相当,治疗后2组肿瘤标志物含量均不同程度的下降,且观察组高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),说明联合中药口服可以进一步降低肿瘤标志物水平。

VEGF 是一种具有参与肿瘤血管形成的糖蛋白,其通过酪氨酸激酶VEGFR-2和VEGFR-1受体相互作用增强血管内皮细胞生长活性,促进新生血管生成,新生的血管使得腹膜内微血管过滤面积增大,促进了恶性腹水的形成[14-15]。同时VEGF通过其自分泌因子作用于小静脉产生强烈的高渗作用,其作用强度是组胺的50000倍。强烈的渗透作用导致多种血浆蛋白漏出,进一步加剧了恶性腹水的生成[16]。本研究显示联合口服温阳行气利水方可以在对照组的基础上进一步降低血清VEGF水平,降低恶性腹水最大深度,差异具有统计学意义(P<0.05),这表明温阳行气利水方可以减少恶性腹水的生成。在不良反应方面,观察组和观察组的不良反应相当,差异无统计学意义(P>0.05),这表明温阳行气利水方的安全性是可靠的。

综上所述,温阳行气利水方对脾肾阳虚证恶性腹水的病人疗效可靠,可以改善患者的临床症状,提高患者的生活质量;同时其也可以降低恶性腹水中CA125、CA153和CEA的水平和血清VEGF含量,减少恶性腹水生成;同时温阳行气利水方的不良反应较少,安全性良好,可以在临床中应用。