原发性高血压并脑小血管病患者的肾功能标志物及其他临床特点分析

钟婧捷，余振球

（贵州医科大学附属医院高血压科，贵州 贵阳 550004）

脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）长期慢性进展可引起认知功能下降、步态障碍、排尿功能异常等。CSVD 按脑核磁共振影像表现分为皮质下白质病变、腔隙性脑梗死、可能为血管起源的腔隙、血管周围间隙扩大、脑微出血[1]。高血压是CSVD 的最重要危险因素。脑血管与肾脏均是高血压损害的主要靶器官，两者血管在解剖学和血流动力学方面存在相似性，故高血压患者脑和肾脏的小血管病可能有共同的发病机制[2]。已证实血肌酐、胱抑素C、肾小球滤过率预估值（eGFR）、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）对CSVD 各亚型有预测价值[3-6]。但上述研究均存在对CSVD 亚型纳入不完整、同一研究对选择分析的肾功能生物学指标单一的问题。本研究旨在分析原发性高血压合并CSVD 者与无CSVD 患者各肾功能生物学标志物及其他临床指标差异，分析可能预测原发性高血压患者脑小血管损害的有效标志物，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月-2020 年6月贵州医科大学附属医院住院确诊的286 例原发性高血压患者，其中男156 例，女130 例,年龄18～80 岁。根据头颅MRI 检查将诊断为脑小血管病的178 例患者纳入CSVD 组。将检查无异常者108 例纳入NCSVD组。纳入标准：按高血压常规诊断流程排除继发性高血压，根据《中国高血压防治指南2018 年修订版》诊断原发性高血压[7]。CSVD 组CSVD 的诊断参考中国脑小血管病诊治共识[1]。排除标准：年龄＜18 岁或＞80 岁的患者；存在脑外伤、高血压脑病、急性脑梗死、脑出血、颅内感染、颅内大血管中重狭窄、闭塞和存在中重度肾损害（肌酐≥133 μmol/L）及符合慢性肾脏病诊断；继发性高血压；具有MRI 禁忌证或无法配合扫描的患者。本研究获贵州医科大学附属医院伦理委员会批准，且取得患者及其家属的知情同意。

1.2 方法 采集患者性别、年龄、身高、体重、高血压病程并筛查心血管病危险因素。完成血肌酐、胱抑素C、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）检测，并估测肾小球滤过率（eGFR）。采用Siemens MAGNETOM Verio3.0T 磁共振成像系统，使用8 通道头线圈作为发射和接收线圈，各检查序列均行全脑扫描。所有患者均完成磁共振平扫（T1、T2加权成像、FLAIR 成像）、血管成像（MRA）、磁敏感加权成像（SWI）、弥散加权成像（DWI）检查，根据MRI 平扫Flair 序列评估脑白质病变情况。根据T2WI 定义的腔隙性脑梗死、血管起源腔隙、血管周围间隙过大。根据SWI 定义脑微出血。根据DWI 排除急性脑梗死。采用放射免疫和酶法测定尿微量蛋白/肌酐值。肾小球滤过率估测采用Cockcroft-Gault 公式，单位ml/（min·1.73 m2）。Cockcroft-Gault 公式：Ccr=（140-年龄）×体重（kg）/72×Scr（mg/dl）或Ccr=（[140-年龄）×体重（kg）×n]/[0.818×Sc（rumol/L）]男性=1，女性=0.85。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，不符合正态分布的计量资料以[（25，75）]表示，计数资料用（）和（%）表示。计量资料比较采用检验，不满足条件的则用非参数秩和检验。计数资料比较采用2检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、体重、高血压病程、空腹血糖水平、血同型半胱氨酸水平、尿微量蛋白/肌酐值、血胱抑素C、e'GFR 比较，差异有统计学意义（＜0.05）；CSVD 组年龄、病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C 高于NCSVD，CSVD 组的体重、e'GFR 低于NCSVD 组。两组甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、BMI、血肌酐、血尿酸比较，差异无统计学意义（＞0.05），见表1。

表1 CSVD 组与NCSVD 组的各临床资料比较[（%），]

注：*为2 检验值；△为检验值；e'GFR：估测肾小球滤过率

2.2 Logistic 回归分析结果 使用二元Logistic 回归模型，将CSVD 阳性作为因变量，将年龄、体重、高血压病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C、e'GFR 作为自变量进行分析。结果显示年龄、空腹血糖、体重与CSVD 阳性之间存在显著关系（＜0.05）；其中，年龄、空腹血糖是CSVD 的独立危险因素（＜0.05），年龄每增加1 岁，CSVD 阳性的概率增加0.112 倍（=1.112），空腹血糖每增加1 个单位，CSVD 阳性的概率增加0.377 倍（=1.337）。而体重每增加1 个单位，CSVD 发生的概率下降0.041 倍（=0.959），见表2。

3 讨论

高血压可促进脑小血管病的发生、进展，而脑小血管病进展不但可导致高血压患者出现认知障碍及其他神经、心理障碍[8]，还可能增加高血压患者发生危及生命的急性脑卒中的风险。因此，寻找能有效预测高血压患者CSVD 发生的生物学标记，对提高高血压患者CSVD 检出效率、将CSVD 防治关口前移有重要意义。

近年来研究认为小血管疾病是一种累及肾脏、脑等多器官小血管的内皮细胞疾病。小血管病变的病理机制方面研究发现[9]，肾脏小血管与脑小血管由于长时间处于高血压状态并受血液涡流影响，血管内皮细胞可发生功能障碍及一氧化氮水平异常，继而促进平滑肌细胞增殖、小血管舒张功能异常，导致肾脏和脑组织血流量调节紊乱，最终造成肾功能损害和CSVD 发生。肾功能损害可通过简单、经济的血液、尿液检测肾功能生物学标志物发现。常用于评估肾功能的血液生物学标记包括血肌酐、血尿酸、血清胱抑素[10]。除血液的肾功能生物标志物外，尿液蛋白检测也是评估肾功能的重要手段，其中24 h 尿蛋白定量检测是传统的尿蛋白评估方法，而UACR测定作为另一种既便捷精确又能代替传统24 h 尿蛋白定量检验的标志物，近年来被广泛用于评估高血压早期肾损害[11]。

血肌酐是评估肾功能损害最常用指标，但在肾损害早期其变化往往不明显，且测量值易受性别、年龄等多种因素影响。胱抑素C 血清浓度则受性别等年龄的影响较小，被认为是在血肌酐无明显异常时反映肾功能变化的敏感标志物[12]。而估测的肾小球滤过率（eGFR）通过年龄、体重等进行公式校正，亦能客观、敏感地反应肾功能变化情况。国内外研究证实胱抑素C 升高是卒中、动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素[13]，且血胱抑素C、eGFR、血尿酸升高与脑白质损害、脑微出血等CSVD 亚型有正向关联。本研究以原发性高血压患者为观察对象，将包括皮质下白质病变、腔隙性脑梗死、可能为血管起源的腔隙、血管周围间隙扩大、脑微出血在内的所有CSVD 亚型纳入CSVD 组进行分析，结果显示合并CSVD 的高血压患者血胱抑素C、eGFR 较NCSVD患者明显升高，这与既往研究结果基本一致[14，15]。由于本研究未纳入肾功能严重损害的慢性肾脏病患者，而血尿酸和血肌酐的明显升高往往伴随出现，故本研究未发现血肌酐、血尿酸在两组间有显著差异，说明肾功能正常或早期肾损害的高血压患者中应将胱抑素C、eGFR 可作为CSVD 的血液检测标记物重点观察。而在尿液检测方面，本研究发现CSVD 组UACR 高于头影像正常组，说明UACR 对CSVD 的影响如其他研究结果一样，与CSVD 的发病均有关[16，17]。

本研究通过分析原发性高血压患者其他临床指标还发现，年龄、空腹血糖均是原发性高血压患者CSVD 的独立危险因素，这在既往研究中也得到证实[18]。虽然多数研究认为超重和肥胖增加脑血管病发病的风险，但也有研究得出不一致甚至相反结论[19]，提示体重与脑血管病风险的关系可能因性别和年龄不同而有所差别。本研究结果显示体重是CSVD 的保护性因素，而Andersen KK 等[20]研究也发现体重下降可导致脑卒中患者复发率和死亡率升高，提示体重对于脑大动脉和脑小血管可能存在差异性影响，未来尚需更多针对高血压患者体重与不同脑血管损害关系的研究以进一步明确。

综上所述，控制空腹血糖、避免体重过低可能是预防高血压患者脑小血管病发生的有效措施。对于年龄越大，高血压病程越长的原发性高血压患者，越应作为CSVD 重点筛查目标。监测原发性高血压患者的血胱抑素C、e'GFR 和尿UACR 变化，对于早期预测CSVD、对高血压脑小血管病和高血压肾损害的同步防控具有重要临床价值。