老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9的表达及临床意义*

陈祖乔, 王芳, 尹涛源

三亚市中心医院心内科(海南三亚 572000)

心力衰竭是一种进展性疾病,由各种心脏疾病导致心功能下降,是心脏疾病发展的终末阶段[1]。慢性心力衰竭是指持续存在的心力衰竭状态,多见于心脏瓣膜病和高血压、冠心病患者。早期慢性心力衰竭临床表现缺乏特异性,相应的实验室检查结果无明显异常,容易错失最佳治疗时机,因此选择可靠指标对慢性心力衰竭进行早期诊断和预后评估十分重要[2]。瞬时受体电位通道1(TRPC1)是一类非选择性阳离子通道,参与心律失常、心肌肥厚等多种心血管疾病的发生、发展,但心力衰竭发生后TRPC1是否发生变化尚不清楚[3]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是最新发现的与胆固醇代谢相关的基因,其可通过调节低密度脂蛋白受体影响胆固醇代谢[4]。另外PCSK9还可促使神经系统发育,影响神经系统分化,同时促进肝发育和再生,已成为近年来动脉粥样硬化干预和调脂药物研发的热门靶点。本研究旨在探讨老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9的表达及临床意义,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年10月至2022年6月期间诊治的老年慢性心力衰竭患者共计80例为观察组,另选取同期健康体检者共计50例为对照组。观察组中男45例,女35例;年龄60～75岁,平均(67.22±4.12)岁;体质指数16～26 kg/m2,平均(21.46±3.41)kg/m2;患病时间2～8年,平均(5.14±2.26)年。对照组中男30例,女20例;年龄62～75岁,平均(68.36±4.01)岁;体质指数16～25 kg/m2,平均(21.13±3.28)kg/m2。对比两组一般资料,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经患者及家属同意及我院伦理委员会批准。

纳入标准:(1)与《慢性心力衰竭基层诊疗指南(实践版·2019)》[5]中的有关标准相符;(2)由缺血性心肌病、高血压心脏病、扩张型心肌病引发的慢性心力衰竭者;(3)临床表现、心电图、X线、心脏彩色多普勒均证明心力衰竭存在;(4)患者临床资料齐全者等。

排除标准:(1)心动过缓房室传导阻滞;(2)伴有支气管痉挛或哮喘;(3)心功能不全处于急性期以及肝肾功能不全者;(4)感染性疾病、免疫性疾病、脑血管疾病、外周血管疾病以及恶性肿瘤者等。

1.2 方法 所有研究对象均于入院次日清晨收集空腹静脉血,5 mL血液样本经3 000 r/min离心5 min,分离血清,使用酶联免疫吸附法检测血清TRPC1和PCSK9水平,使用全自动生化分析仪检测总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平,使用全自动化学发光仪检测血清脑钠肽N端前体蛋白水平,使用彩色多普勒超声显像仪测定左心室射血分数、左心室舒张末期内径。

1.3 观察指标和评价标准 (1)对比观察组与对照组各项生化指标,包括TRPC1、PCSK9、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、脑钠肽N端前体蛋白、左心室射血分数、左心室舒张末期内径。(2)不同心功能慢性心力衰竭患者生化指标比较,参照心功能分级[6]将老年慢性心力衰竭患者分为心功能Ⅱ级、心功能Ⅲ级、心功能Ⅳ级,比较三组患者各项生化指标。(3)老年慢性心力衰竭患者各项指标的相关性,Pearson相关分析血清TRPC1、PCSK9水平与血清脑钠肽N端前体蛋白水平、左心室射血分数、左心室舒张末期内径的相关性。(4)老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素分析,以慢性心力衰竭事件为因变量,以血清TRPC1、PCSK9水平与血清脑钠肽N端前体蛋白水平、左心室射血分数、左心室舒张末期内径为自变量,进行多因素logistic回归分析。(5)随访指标,对老年慢性心力衰竭患者进行6个月的随访,记录再住院风险、全因死亡率和不良心血管事件,不良心血管事件包括恶性心律失常、心功能恶化、心源性休克等,比较未发生不良心血管事件组和发生不良心血管事件组患者血清TRPC1、PCSK9水平。

2 结果

2.1 观察组、对照组生化指标 观察组血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径均高于对照组,左心室射血分数低于对照组(P<0.05);两组总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平对比,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组生化指标比较

2.2 不同心功能慢性心力衰竭患者生化指标比较 不同心功能慢性心力衰竭患者血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室射血分数、左心室舒张末期内径对比,差异均有统计学意义(P<0.05)。心功能Ⅳ级患者血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径均高于心功能Ⅲ级和心功能Ⅱ级患者,且心功能Ⅲ级患者前述各项指标高于心功能Ⅱ级患者(P<0.05);心功能Ⅳ级患者左心室射血分数低于心功能Ⅲ级和心功能Ⅱ级患者,且心功能Ⅲ级患者低于心功能Ⅱ级患者(P<0.05)。3组患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平对比,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 不同心功能慢性心力衰竭患者生化指标比较

2.3 老年慢性心力衰竭患者各项指标的相关性 老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9与脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径均呈正相关(r=0.564、0.326、0.524、0.356,P<0.05),血清TRPC1和PCSK9与左心室射血分数均呈负相关(r=-0.498、-0.257,P<0.05),见表3。

表3 老年慢性心力衰竭患者各项指标的相关性

2.4 老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素分析 以发生主要心血管事件为因变量,以血清TRPC1、PCSK9水平与血清脑钠肽N端前体蛋白水平、左心室射血分数、左心室舒张末期内径为自变量,多因素logistic回归分析结果显示,TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白水平、左心室射血分数、左心室舒张末期内径均为老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素(P<0.05),见表4。

表4 老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素分析

2.5 再住院率和全因死亡率 随访6个月内慢性心力衰竭患者再住院率为31.25%(25/80),全因死亡率为7.50%(6/80)。

2.6 不良心血管事件患者血清TRPC1、PCSK9水平 发生不良心血管事件组患者血清TRPC1、PCSK9水平均高于未发生不良心血管事件组患者(P<0.05),见表5。

表5 不良心血管事件患者血清TRPC1、PCSK9水平比较

3 讨论

我国每年因心脏猝死死亡约54万人,其中冠状动脉疾病和心力衰竭相关的室性纤维性颤动和室性心动过速是导致心脏性猝死的主要原因,另外由冠状动脉持续性缺氧缺血引起的心肌梗死,多并发心力衰竭和心律失常,严重者甚至威胁生命[7]。因此在细胞分子水平上研究心力衰竭作用机制,发现新型治疗靶点,对挽救患者生命有重要意义。既往有研究显示,动脉粥样硬化是一种炎症性疾病,其发展始终伴随炎症反应,动脉粥样硬化斑块中含有大量炎症细胞浸润,在疾病进展过程中,分泌的炎性因子参与细胞的增殖或凋亡以及血管的重塑等过程[8]。慢性心力衰竭可由动脉粥样硬化导致的心肌损伤引起,病发后神经内分泌系统被过度激活,导致免疫活动异常,炎性细胞因子大量释放。有研究显示,血清TRPC1和PCSK9均参与了心肌缺血或再灌注损伤的病理生理过程,其在动脉粥样硬化中的作用日益受到重视[9]。

TRPC1是最早被克隆在哺乳动物体内的瞬时受体电位通道,其广泛分布在脑、肺、心脏、肾脏、睾丸、卵巢中,并参与激活多个信号通道,可加快动作电位的早期复极,与心律失常的发生存在密切联系[10-11]。PCSK9通过与低密度脂蛋白受体相结合,能够抑制单核细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞凋亡,增加心血管疾病发生风险。PCSK9在心肌缺血再灌注损伤时,蛋白水平表达升高,同时会随着再灌注时间的延长而进一步升高,意味着PCSK9参与心肌缺血再灌注损伤的病理生理过程,其水平与心肌损伤程度相关[12]。

在本研究中,观察组血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径均高于对照组(P<0.05),左心室射血分数低于对照组(P<0.05),不同心功能慢性心力衰竭患者血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室射血分数、左心室舒张末期内径差异均有统计学意义(P<0.05),心功能Ⅳ级患者血清TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径均高于心功能Ⅲ级和心功能Ⅱ级患者,且心功能Ⅲ级患者前述各项指标高于心功能Ⅱ级患者,心功能Ⅳ级患者左心室射血分数低于心功能Ⅲ级和心功能Ⅱ级,且心功能Ⅲ级患者低于心功能Ⅱ级患者(P<0.05),表明血清TRPC1和PCSK9水平在老年慢性心力衰竭患者中异常升高,其可通过促炎反应参与慢性心力衰竭的发病过程[13]。既往研究结果显示,PCSK9能够抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的单核细胞源性巨噬细胞炎性因子表达,并减少动脉粥样硬化斑块脂质蓄积,抑制动脉粥样硬化病变形成,其机制可能与下调主动脉白细胞分化抗原36和Toll样受体4的表达有关[14-15]。

本研究结果还显示,老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9与脑钠肽N端前体蛋白、左心室舒张末期内径呈正相关,与左心室射血分数呈负相关(P<0.05),TRPC1、PCSK9、脑钠肽N端前体蛋白水平、左心室射血分数、左心室舒张末期内径均为老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素(P<0.05)。随访6个月内慢性心力衰竭患者再住院率为31.25%,全因死亡率为7.50%。发生不良心血管事件组患者血清TRPC1、PCSK9水平均高于未发生不良心血管事件组患者(P<0.05)。过高表达的TRPC1会激活T细胞核因子,二者可形成正反馈作用,T细胞通过钙通道参与心肌肥厚的形成,最终引发慢性心力衰竭,这也表明了TRPC1水平过高可增加发生慢性心力衰竭的风险[16-17]。脑钠肽N端前体蛋白可反映患者心室功能,慢性心力衰竭时心室压力过重和心室容量负荷,会导致脑钠肽N端前体蛋白水平增加[18]。左心室射血分数和左心室舒张末期内径是反映患者心功能的重要指标,左心室舒张末期内径在50 mm以上提示心功能不全[19-21]。TRPC1和脑钠肽N端前体蛋白共同参与心室重塑的机制为,激活后的TRPC1引起钙内流,并活化T细胞核因子,正反馈增加导致TRPC1表达,进而促使心肌细胞肥大,造成慢性心力衰竭。

综上所述,血清TRPC1和PCSK9水平在老年慢性心力衰竭患者中异常升高,其可通过促炎反应参与慢性心力衰竭的发病过程,是影响老年慢性心力衰竭患者死亡的危险因素,其可为临床预测和寻找新的治疗和干预措施提供思路。

利益相关声明:本文所有作者声明无利益冲突。

作者贡献说明:陈祖乔提出研究思路,设计研究方案,查阅文献,起草论文;王芳进行了论文修改与指导;尹涛源对数据进行了提取、删失及标化处理。