中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集构建研究*

嵇鑫陈，王百通，徐鹏，张冬梅，李巧莹，常天瀛，吕志国**，王健**

（1.长春中医药大学 长春 130117；2.长春中医药大学附属医院 长春 130021）

重症肌无力（Myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导而引起的获得性神经-肌肉接头（Neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病[1]。现代医学分型方面，MGFA分型根据疾病轻重程度将本病分为单纯眼肌型、轻度全身型、中度全身型、重度全身型[2]。依据抗体结果、胸腺瘤有无及发病时间分可有AchR-Ab阳性早发MG、AchR-Ab阳性晚发MG、胸腺瘤相关性MG、MUSK-Ab相关性MG、LRP4-Ab相关性MG、眼肌型MG、抗体阴性的全身型MG等[3]。现代医学治疗措施主要有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制治疗、胸腺切除、血浆置换、靶向生物制剂等，但存在病情易复发、副作用大的问题[4]。随着人们生活水平提高、老龄化程度加深等因素，患者的病程相对延长，加之MG患者常存在合并自身免疫性甲状腺疾病等其他免疫相关性疾病，又兼病毒感染易感性、精神心理因素易扰性等原因，使得MG患者的疾病负担将进一步加重[5-7]。

重症肌无力在中医属于“睑废”、“痿证”、“痿病”等范畴，研究表明中西药联合治疗，其疗效与单独使用免疫抑制剂相当，副作用较少，且疗效稳定、复发率低[8]。近年来，已有一定数量的中医药治疗重症肌无力的临床研究的发表，但从研究的结局指标选择来看，缺乏统一性，选择差异性大，常见的有有效率、缓解率、复发率[9-11]，定量重症肌无力（QMG）评分、临床绝对评分和相对评分[12-16]，乙酰胆碱受体抗体（AchRAb）和CD4（+）CD25（+）调节性T细胞（CD4（+）-CD25（+）-Treg）水平等免疫相关指标[17-19]，中医证候疗效评价、生活质量量表[12,14,16]、不良事件[10]等。由于结局指标不同，无法对不同干预措施的研究进行比较，以评价不同干预措施的疗效，也无法进行相应研究的基数合并得到更大的循证价值，造成了资源的浪费[20]。对干预措施的科学评价是临床研究的重要步骤，而核心指标集的研制是解决临床评价问题的关键，核心指标集的概念因此被引入中医研究中，目前检索到的已开展的中医药领域的核心指标集研究主要有癌症、心脑血管疾病为主[21]，而重症肌无力相关核心指标集还未建立。为规范中医药治疗重症肌无力的选择临床研究结局指标，科学评价其临床疗效，本研究基于全国神经内科优势专科构建了中医药治疗重症肌无力临床研究核心指标集，具体研究流程及结果如下。

1 指标集研究流程

1.1 设立研究工作组

本研究工作组由重症肌无力、方法学及循证医学领域专家与研究生，共8人组成。工作组主要有两大部分任务：第一，对咨询问卷的设计提出意见，指导并建立德尔菲法专家及患者咨询小组，这一部分主要在两位重症肌无力领域专家、三位方法学及循证医学专家指导完成。三位研究生主要负责按照咨询名单发放、回收问卷，并对问卷结果进行统计整理并反馈。

1.2 文献研究

1.2.1 纳入标准

①研究类型可为随机对照研究或系统评价：②明确重症肌无力的现代医学诊断标准，可参考文献，对患者年龄、分型没有限制：③治疗组须包含一项中医药领域治疗手段，对实施疗程没有限制；④至少报告一个结局指标，对文献报告的结局指标类型不加限制[22]。

1.2.2 排除标准

①观察类研究；②单纯理论研究的文献；③以“痿病、痿证”研究文献题目，但内容描述非“重症肌无力”文献；[23]④药物作用机制类研究；⑤动物实验类研究；⑥合并其他疾病的研究；⑦重复发表的文献；⑧无法提取数据而又无法联系作者的文献；⑨未能找到全文者。

1.2.3 检索策略

检索词包括重症肌无力、中医、随机对照等。英文检索词包括myasthenia gravis、paralysis、wilting disease、flaccidity disease、atrophy-flaccidity disease、Traditional Chinese Medicine、Chinese Herbal Drugs、randomized controlled trial、controlled clinical trial等[24]。检索数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、Pubmed、Cochrane。时间从2011年1月1日-2020年12月31日。并检索中国临床试验注册中心网站收集中医药治疗重症肌无力的随机对照试验的注册方案，作为补充。检索式如下：

CNKI：

SU=(重症肌无力+痿病+痿证) AND SU=(中医药+中西医+中医+中药+针灸+温针+穴位注射+艾灸+传统治疗) AND SU=(临床研究+临床观察+临床效果+临床疗效+疗效评估+随机对照)

Pubmed：

1. myasthenia gravis*

2. paralysis

3. wilting disease

4. flaccidity disease

5. atrophy-flaccidity disease

6. OR/1-5

7. Traditional Chinese Medicine

8. Chinese Traditional Medicine

9. Chinese Herbal Drugs

10. OR/7-9

11. randomized controlled trial

12. controlled clinical trial

13. OR/11-12

14. 6 AND 10AND 13

1.2.4 文献筛选、资料提取

两名研究者同时分别开展文献筛选、提取。将全部检索到的911篇文献导入Endnote X7软件进行剔重，剔除233篇；剩余678篇阅读题目、摘要后根据既定的纳入、排除标准进行文献筛选，无法确定时对文献进行全文阅读，并经第三方解决，共493篇文章排除在外，具体情况如下：临床研究中非中医药治疗或非重症肌无力或非随机对照研究354篇，综述中非Meta分析的文章139篇。阅读其余185篇研究的全文，其中临床研究173篇，Meta分析12篇。详见图1。

图1 文献筛选流程图

提取内容包括：①纳入研究的题目、作者；②研究对象的基线特征（年龄、病程、疾病阶段）；③干预组/对照组措施；④结局指标名称、测量工具、测量时点、评价标准[25]。整理共得到结局指标共分为9个领域，共50个条目。

1.3 患者调查

随机对吉林省中医院脑病专科门诊接受中医药治疗的32名重症肌无力患者进行半结构访谈。对患者关心的问题分析，其中重视程度最高的5位，依次为降低复发率，费用问题，改善机体机能、减轻症状，心理健康问题，预防药物副作用。

1.4 结局指标条目池

对比文献研究结果，患者最关心的问题均已以不同形式被包含，工作组成员认为不需另添条目，故不再单独增添条目。自此中医药治疗重症肌无力结局指标条目池形成。共分为9个领域，共50个条目，具体内容见表1。

表1 中医药治疗重症肌无力结局指标条目池

1.5 建立德尔菲法咨询小组

研究工作组成员应尽可能保证咨询小组成员的专业权威性及分布广泛性。建立的咨询小组成员应包括：重症肌无力专业方向的中、西医临床医生及熟悉该病种的护理人员，中医临床试验实施者，方法学、循证医学研究人员等。受邀请的专家应该符合以下条件：①曾参与或主持重症肌无力相关临床研究课题，或熟悉循证医学和方法学研究；②具有硕士及以上学历；③至少在该专业工作5年以上。第一个中的两个小条件，满足其一即可，其余两项条件均需符合。规定评分专家咨询采用Likert评分法“1-3分代表不建议纳入，4-6分代表不确定，7-9分代表建议纳入”[26]。

1.6 开展德尔菲法专家咨询

第一轮咨询共发布问卷25套，收到15份有效反馈，专家的积极系数为60%。在15位专家中：初级医师1名、中级医师10名、高级及以上4名。涉及专业领域方面：中医/中西医结合临床8名（53.33%）、西医临床2名（13.33%）、护理/康复2名（13.33%）、方法学专家2名（13.33%）、统计学专家1名（7%）。工作年限而言：5年以上专家14人（93.33%）、10年以上7人（46.67%）。第一轮重要性评分7-9分的比例在70%以上的指标有26个。

第二轮咨询共发布问卷37套，收到29份有效反馈，专家的积极系数为78.38%。在29位专家中：中级医师10名、高级及以上19名。涉及专业领域方面：中医/中西医结合临床17名（58.62%）、西医临床8名（27.59%）、护理/康复2名（6.90%）、方法学专家2名（6.90%）。学历方面：硕士及以上学历25人（86.20%）、硕士以上学历14人（48.28%）。工作年限而言：5年以上专家26人（89.66%）、10年以上24人（82.76%）。重要性评分7-9分的比例高于70%的指标有20个。

经过两轮的专家问卷，初步形成中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集（初表），详见表2。

表2 中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集（初表）

1.7 共识会议

共有9位专家参与此次共识会议，但由于疫情的原因，本次会议以视频会议加电子问卷的形式展开，其中9位专家均具有高级及以上职称，在重症肌无力专业领域的工作经验达20年以上。9位专家对纳入的20个结局指标进行评分。共识会议采用70/15%共识定义法，即“超过70%的专家评分为7-9分并且少于15%的专家评分为1-3分”[27]。最终形成的核心结局指标集包括5个指标域：终点指标、重症肌无力症状评价、用药情况评价、生活质量评价、安全性指标；9个结局指标：复发率、激素并发症发生率、危象发生率、QMGS量表（MGFA定量重症肌无力评分）、MG患者日常活动量表（ADL）、免疫抑制剂用量的分析、糖皮质激素用量的分析、胆碱酯酶抑制剂用量的分析、不良事件发生率。

1.8 形成中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集

按照核心结局指标集研制规范（COS-STAD），目前基于文献，初步形成了中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集，其主要包括核心结局指标集包括的5个指标域和9个结局指标可作为重症肌无力临床研究疗效评价结局选项指标。具体内容见表3。

表3 中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集

2 讨论

2.1 核心指标集内容、结局指标

结局指标包括疗效评价指标和安全性指标，根据内容可分为中医症状/证候指标、现代医学疗效指标、现代医学体征指标、理化指标、生存质量指标和预后相关指标。以往存在西医指标可否纳入以中医药作为干预措施的研究中的争议，事实上所谓结局指标的中医、西医之分，是中国与国外文化差异，而不是中医、西医干预措施本身，因此，西医的某些结局指标同样可以用来评价中医药疗法类研究的治疗效果[28-30]。中医症状指标多以患者主观性感受为依据，一定程度上缺乏可靠性，而不可靠的评价依据可能影响干预措施的评价，造成对干预措施不准确的治疗判断[31]；而证候指标多以中医证候积分或以此为依据自拟一些指标作为疗效评价指标，同时由于发表偏倚的存在，从中医临床研究文献中可能无法全面获得特定疾病中医证候的分布及核心证候的类型[32]，使得中医疗效评价的内容、积分方式等尚不统一或未标准化，因此评价结果得不到公认[33]；不仅如此舌诊、脉诊等具体中医指标的确定往往需要一定的中医基础，需要一定的临床经验才能具有较好的准确性，并且由于舌脉的复合型命名形式多样而造成同一个患者得出不同结果的情况普遍存在，这都需要在今后的研究中探索解决的方法。现代医学相关指标及生活质量指标多以量表形式呈现，不同的量表检测所花费的时间长短不一，这一部分指标的纳入应考虑临床实践的实际，避免给临床工作造成较大的负担，尽量对最需要的人群检测尽可能少的量表。理化指标是临床研究使用最多的一类，也是使用不当最多的一类，部分研究为达到所需研究结果，使用中间指标，但未验证其与确切指标的相关性，而导致过度推导的情况，给临床指导造成很大的困扰[34]。此外，合理运用理化指标以提升中医研究价值，本中心研究鉴于重症肌无力患者单独西药治疗后常见的多系统紊乱情况并参考专家共识，将血糖、血压等指标等生命体征作为补充指标集的建议，利用中医整体观念提高患者生活质量，提高中医研究的价值[35]。在我中心研究形成的COS中也没有列出具体的不良反应，因为治疗措施的不良反应存在不确定性，跟具体的中医药治疗措施及患者个体素质有关，中成药说明书中的不良反应也缺乏，并且存在中西药联用的研究，不良反应的来源也存在不确定性，所以本研究中未明确列出。

2.2 核心指标集呈现形式

核心指标集的呈现形式，主要指的是是否分型、分期及怎么分。中医理论中讲辨证论治，是否根据中医分型建立，目前尚未见此类分类方式，中医证候分型方法繁多，单证命名体系、复合证候命名体系及证候要素命名体系各有其不同的优缺点，确立存在较大争议；目前有部分研究根据病情轻重建立，如新冠病毒相关研究将患者分为轻型、普通型、重型、危重型，部分研究在此基础上还增加康复期分型，其他疾病建立核心指标集可适当参考[36-37]。在本中心建立的中医药治疗重症肌无力临床研究核心指标集中，未分型分别建立，而是建议部分针对危重患者的研究可增加肺功能、机械通气、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）用量及频次、血浆置换次数等指标，临床对重症肌无力的分型，依据不同研究需求，主要有MGFA分型和Osserman分型，同时，也有根据其发病时间及抗体类型分类，在今后对该指标集的使用中探索合适的分型方式，指标集分型的界限是否简单依据现代医学临床分型值得思考。

2.3 核心指标集的更新及使用研究

由于疾病机制研究的进展、药物药理作用的研究进展、相应检测手段的出现推动结局指标的更新[38-40]，如有研究团队研制出人类患者特异性神经肌肉接头（NMJ）的组织工程模型，将干细胞技术与组织工程、光遗传学、微加工和图像处理相结合，得以在体外环境中重现人体生理学[41]。它允许以独立于用户的方式重复定量测量NMJ功能，随着日后组织工程模型的大量应用将推动检测手段的更新，也将推动指标集的更新。同时对指标集使用情况的研究，能反映指标集在使用中出现的各种问题、反馈对指标集内容新的需求，也促进指标集的更新，不同病种指标集相互借鉴，共同促进指标集研究领域的成熟。

2.4 创新点

①以重症肌无力为代表的罕见病核心结局指标集研究较少。目前，以“核心结局指标集”作为关键词，在中国知网共有29篇文献，其中涉及“中医药治疗的临床研究核心结局指标集”，主要是常见病的研究，如缺血性卒中[42]、慢性乙型肝炎[43]、高脂血症[44]、偏头痛[45]、慢性肾脏病[46]、中医手法[47]、慢性疼痛[48]、慢性腰痛[49]等，而针对罕见病的研究较少，本研究为罕见病的核心结局指标集研究提供了示范。②“客观评价”与“主观评价”相结合的核心结局指标集应用于罕见病的评价值得推荐。罕见病由于其疾病的难治性、罕见性等特殊性，导致其临床结局评价不可以单单以医生或者患者的一个角度评价，即应该“客观评价”与“主观评价”相结合，如重症肌无力定量评分是医生的客观量表评价，而重症肌无力日常生活量表是患者主观评价，两种评价方式可以精准地反映患者治疗方案的实际治疗效果，以免造成只关注指标，而不关注患者的症状改变及人文关怀等。综上，本研究从研究出发点及临床实践的操作性均具有创新性。

2.5 局限性

本研究存在一定的不足：在研究中德尔菲法专家咨询及共识会议中临床专家对中医药治疗重症肌无力的疗效的作用点与机制的理解存在不统一，可能导致部分核心结局指标反映中医药疗效的敏感度不足；参与专家咨询和共识的专家数量、专业和地域的代表性也有一定局限，可能会影响到结局指标的外推性；研究内容上，虽然专家共识认为中医证候或症状极可能是中医药临床试验的核心指标，但暂未被纳入到中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集“指标域”、及“项目”中，主要原因是尚未找到符合要求的重症肌无力中医证候疗效评价标准，因此，可能需要单独建立中医证候相关的核心结局指标集，以亚集的形式包含在中医药治疗重症肌无力临床研究核心结局指标集。