基于Th17/Treg平衡轴探讨中医药治疗慢性荨麻疹的作用及机制研究*

张勇龙，逯子衡，林晓云，王艳君

（河北中医学院第一附属医院 石家庄 050011）

慢性荨麻疹（Chronicurticaria，CU）是指皮肤、黏膜反复出现瘙痒性风团样丘疹，伴或不伴有血管性水肿，水肿持续时间一般小于24 h，病程大于6周以上的自身免疫性皮肤病[1]。好发于春夏之季，任何年龄段人群均可发病，发病率为0.5%-5%，男女比例为1:2[2-3]。CU的发病机制涉及多个方面，包括自身免疫、非免疫、炎症感染、氧化应激、细胞内信号传导缺陷、凝血及补体系统等病理机制途径[4]。学术界一致认为由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导I型超敏反应中肥大细胞激活后脱颗粒，释放组胺等炎性因子，引起血管扩张及血管通透性增加，导致真皮层水肿是CU发病的中心环节[5]。然而，CU发病不仅与IgE介导的体液免疫有关，与细胞免疫亦密切相关。研究证实T淋巴细胞及其亚群功能紊乱是CU发病的重要环节，经典理论认为，1型辅助性T细胞/2型辅助性T细胞失衡与其发病密切相关。当机体受到变应原刺激后，导致以Th2为主导的免疫应答，Th2能促进B细胞对免疫球蛋白E的合成，引起一系列变态反应[6]。辅助性T细胞17（Helper T cells 17，Th17）与调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）在免疫平衡调节过程中亦扮演重要角色。最新研究数据显示[7]，CU的诱发与Th17/Treg免疫失衡之间具有一定联系，Th17/Treg免疫失衡很可能是CU潜在的机制及治疗靶点。

临床上常将抗组胺药作为首选药物，通过与细胞上的组胺受体位点竞争，阻止组胺直接作用于靶细胞，从而起到抗过敏作用[8]。但第一代抗组胺药存在嗜睡、镇静等不良反应，严重影响患者的日常生活；第二代抗组胺药虽无中枢镇静作用，但具有心脏毒性[9]。且只有不到39%的病人对第二代抗组胺药的标准剂量有效[10]。虽针对难治性荨麻疹可使用如糖皮质激素、环孢素及免疫抑制剂等多种疗法，但仍然不能从本质上解决复发问题，且西药治疗也存在个体差异、药物副反应、耐药性等诸多因素的限制，治疗效果并不理想，因此寻求更加有效的治疗靶点及治疗方法尤为重要[8]。

祖国医学对CU病因病机的认识比较全面，中医药治疗CU有着悠久的历史，具有多成分、多靶点的干预优势。随着细胞分子水平、网络药理学等的深入探索，逐渐赋予了中医药现代科学属性。近年来，中医药学科以Th17/Treg失衡为切入点，开展了大量中医药干预Th17/Treg平衡的作用及机制研究，并且取得了一定成果。本文主要对关于中药复方、中药有效成分或单味中药对CU以及相关免疫性疾病中Th17/Treg失衡影响作用的相关研究进行总结和分析。

1 Th17细胞促炎功能在CU疾病机制中作用

1.1 Th17细胞免疫学功能

Th17细胞是机体促炎性反应机制的重要细胞，更是引发某些自身免疫性疾病的重要效应细胞，主要通过产生多种特殊的细胞因子发挥其免疫学效应，包括IL-17、IL-23等[11]。Th17细胞的分化及相关细胞因子的产生与其核内表达视黄酸相关孤儿受体γt（Retinoic acid-related orphan receptorγt，RORγt）、信号传导及转录激活因子3（STAT-3）关系密切[12]。IL-17可刺激巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，导致并放大炎症反应，IL-17触发IL-6的释放可依次激活STAT-3途径，继而激活核因子NF-κB途径参与免疫反应的发生发展[13]。IL-23可诱导Th17细胞的分化，是Th17细胞发育的必要前提，维持体内Th17细胞的稳定与增殖[14]。

以上研究提示，IL-17具有较强的促炎功能，引起炎症反应的产生与加重；IL-23具有促进Th17细胞分泌IL-17，诱导Th17细胞增殖、活化作用，共同维持Th17细胞的免疫功能。

1.2 Th17细胞与CU疾病机制

Th17细胞及其细胞因子与CU发病联系紧密，Milovanovic等[15]认为IL-17可直接作用于B细胞来增强IgE的产生和IgE浆细胞的分化。可通过诱导核因子κB抑制因子α降解，随后将P50彻底转移到B细胞核中，进而诱导胞苷脱氨酶和种系转录，从而刺激增加了纯化的B细胞中IgE类型转换重组增加IgE的生成。报道显示，Th17细胞产生的IL-17激发炎性反应的作用机制可能是通过MAPK和NF-κB信号通路来发挥，增加IL-6、IL-8等炎性因子分泌，诱导炎症部位中性粒细胞迁移，进而引发白三烯等一系列炎性因子释放，致使肌肤、黏膜小血管扩张及通透性升高，导致真皮水肿，并诱发瘙痒、风团等CU常见皮肤症状[16-17]。研究发现，CU患者皮肤中CD4+T细胞和肥大细胞中Th17细胞和IL-17表达增加，这一结果支持在CU发病机制中T细胞的主导地位，且研究提示对于大剂量抗组胺药、类固醇和奥马利珠单抗未能达到预期效果的CU患者，应将抗IL-17A（塞库单抗）作为一种新的治疗策略，可在未来的大量研究中进行探索，进而说明Th17细胞与CU发病关系密切[18-19]。

以上研究提示，在未来针对更多患者的治疗中，应将IL-17、IL-23作为一个新的治疗靶点进行研究[20]，为中医药多靶点治疗CU提供新的科学依据。

2 Treg细胞抑炎功能在CU疾病机制中的作用

2.1 Treg细胞免疫学功能

Treg细胞是CD4+T细胞的一种新亚群，通过抑制免疫效应细胞，发挥非特异性免疫作用，维持免疫自我耐受和内环境稳定[21]。叉头状转录因子3（forkhead box protein 3，FoxP3）作为Treg细胞的特异性转录因子，受转化生长因子-β（TGF-β）调控，因此TGF-β介导来自原始CD4+T细胞的Treg细胞的分化和发育[22]。Treg细胞控制炎症反应的途径主要是通过其分泌的细胞因子IL-10、IL-35和TGF-β1来发挥，这些细胞因子在抑制免疫反应和炎症中起主要作用[23]。IL-10通过STAT-3信号转导增强Treg细胞的分化和功能，抑制Th17细胞分化[24]。IL-35能够抑制RORγt激活，限制IL-17的表达，降低Th17细胞活性，有利于诱导Treg细胞群的增殖[25-27]。在免疫和炎症疾病期间，IL-10、IL-35、TGF-β对Treg细胞增殖的正向趋化作用和对Th17型免疫应答的抑制作用，共同维持Th17/Treg免疫平衡。

2.2 Treg细胞与CU疾病机制

CU患者临床上常见的肌肤红斑、丘疹正是由肥大细胞脱颗粒所分泌的炎性因子而诱发。Treg细胞与肥大细胞脱颗粒的过程密切相关，具体作用机制可能为T细胞共刺激分子OX40作为Treg细胞表面受体，能够与肥大细胞表面的同源配体OX40L相互作用，导致肥大细胞内环磷酸腺昔含量升高，限制Ca2+内流，影响肥大细胞脱颗粒过程，避免过敏反应[28]。Arshi等[29]发现，与健康人群相比，CU患者血清CD4+CD25+FOXP3+T细胞频率明显降低，提示Treg细胞数量减少可能是导致CU发病因素之一。龚业青等[30]的研究显示，与健康人群对比，CU患者血清CD4+CD25+T细胞比例显著升高，可能是由于其功能缺失，导致数量的短暂性增高，以弥补其功能缺陷。罗芳芳等[31]发现，CU患者血清IL-35表达水平与病情严重程度水平呈负向相关，TGF-β1水平与病情严重水平呈正向相关，证实血清IL-35和TGF-β1水平可反应疾病严重程度。

以上研究表明，Treg细胞的数量减少或功能缺陷在CU发作过程中至关重要，通过检测其细胞数量及其相关细胞因子如IL-35和TGF-β1水平有利于反应CU的病情严重程度，对临床诊治具有重要价值。

3 Th17/Treg失衡在CU疾病机制中的影响

Th17和Treg细胞的数量和功能的稳定在免疫环境平衡中具有重要作用，诱导自身免疫反应的Th17细胞和抑制自身免疫反应的Treg细胞是两类功能完全不同的CD4+T细胞，两者数量和功能存在相互竞争拮抗关系，比例失衡则引起免疫应答异常[32]。Th17细胞的分化亦受IL-6和TGF-β的调控，IL-6和TGF-β同时存在的状态下激活STAT3，诱导RORγt表达，促使活化的CD4+T细胞向Th17细胞分化；抑制IL-6将导致Th17细胞分化减少[33-34]。TGF-β1对Th17/Treg平衡的调节具有双向性：在生理条件下，TGF-β1促进Foxp3与RORγt的结合，抑制Th17细胞的发育，促进Treg细胞的发育；在促炎因子存在时，TGF-β1可破坏Foxp3对RORγt的抑制作用，促进初始T细胞向Th17细胞分化[35]。Th17和Treg细胞分别是机体促炎和抑炎的两类细胞，二者之间平衡紊乱是许多炎性及自身免疫性疾病的关键影响因素。

CU发病与诱导炎性反应及自身免疫性疾病发生的Th17细胞和维持免疫耐受和抑制自身免疫性疾病发生的Treg细胞关系密切，当Th17细胞数量增多，Treg细胞数量减少，CU的发病率则显著增加。朱慧兰等[36]发现CU活动期组PBMC FOXP3mRNA表达水平明显升高，PBMC RORγt mRNA表达水平显著降低。据此推测，FOXP3与RORγt相互拮抗作用导致Th17/Treg细胞失衡可能是CU发生的原因之一。秦凯炜等[37]发现，与健康人群相比较，CU患者血清IL-35表达水平较低，IL-17表达水平较高；且血清IL-35表达水平与病情严重程度呈负向相关，IL-17、TGF-β1表达水平与病情严重程度呈正向相关。郭俊青[38]发现CU患者组血清中IL-17、IL-23表达高于正常人群，IL-35的表达低于正常人群，且血清IL-17、IL-23的表达水平与疾病严重程度评分呈正向相关；血清IL-35的表达水平与疾病严重程度评分呈负向相关。

以上研究说明，CU发病与Th17/Treg细胞免疫应答紊乱失衡关系密切。当诱导炎性反应及自身免疫性疾病发生的Th17细胞数量增加，维持免疫耐受和防止自身免疫性疾病发生的Treg细胞数量减少，CU的发病率则显著升高，提示若Th17/Treg失衡状态得到纠正则有利于CU的治疗及预后。

4 中医药调节Th17/Treg平衡

4.1 中医药复方调节Th17/Treg平衡

实验研究及临床试验表明，金蝉止痒胶囊、清疹方、祛风清热饮、玉屏风散、四物消风散、加味荆防方、养血定风汤、当归四逆汤、当归饮子、加味三甲散等具有调节CU患者Th17/Treg平衡的作用，其功效主要包括祛风除湿、清热解毒、养血活血、益气固表、止痒等。

金蝉止痒胶囊是由金银花、栀子、黄芩、苦参、黄柏、龙胆等研制成粉末的胶囊制剂，发挥清热解毒，燥湿止痒的作用，常用于湿热内蕴所引起的荨麻疹、皮炎等皮肤瘙痒症状。叶峻宏等[39]研究发现金蝉止痒胶囊能够显著降低血清IL-17水平，且临床疗效优于口服盐酸依匹斯汀片组，提示金蝉止痒胶囊可通过降低IL-17的表达，调节Th17/Treg平衡，改善CU患者临床症状。

瑶医清疹方由浮萍、虎杖、不出林、灯心草、扁骨风、九节风等组成，具有祛风除湿、清热解毒、启关透窍之功，为瑶医治疗荨麻疹风邪为患的古方。罗秋香等[40]研究发现瑶医清疹方可降低外周血Th17、IL-17、Th17/Treg细胞比值较治疗前降低，且低于皮敏消胶囊联合依巴斯汀组；IL-35、Treg均较治疗前升高，且高于皮敏消胶囊联合依巴斯汀组，提示清疹方可通过调节CU患者血清IL-17、IL-35的调节Th17/Treg平衡，从而改善临床症状。

祛风清热饮由银花、连翘、生石膏、生地、土茯苓、白藓皮等组成，能清热解毒、祛风止痒，是治疗风热犯表型荨麻疹的常用方。刘海琴等[41]发现祛风清热饮用于CU患者的治疗中能降低外周血白细胞中的NF-κB的mRNA含量、血清IL-17水平，且改善程度优于西替利嗪组，其作用机制可能是祛风清热饮能降低CU患者体内的NF-κB的mRNA含量，抑制IL-17表达，纠正Th17/Treg失衡，达到治疗效果。

玉屏风颗粒是玉屏风散经现代工艺加工炮制而成的颗粒制剂，由黄芪、白术、防风等组成，具有益气固表之功用。同时药理研究表明，黄芪[42]、防风[43]能有一定的抗炎、抑菌的作用。研究表明[44]，玉屏风颗粒可使CU大鼠皮肤中IL-23 mRNA水平及蛋白表达下降，以中高剂量组疗效最佳。其作用机制可能与其抑制IL-23 mRNA水平及蛋白表达，调节Th17/Treg平衡。

四物消风散是由《医宗金鉴》中的四物消风饮化裁而来，由生地黄、当归、赤芍、川芎、防风、蝉蜕等组成，共奏养血补血、疏风清热、祛湿止痒之功。方中白鲜皮[45]、防风[46]均有调节机体免疫功能的作用。李艳等[47]发现该方治疗血虚风燥型CU总有效率高达73%，临床研究表明该方可能是通过降低血清IL-17水平，抑制炎性反应，从而达到治疗效果。

荆防方出自皮肤科专家赵炳南，由荆芥、防风、蝉衣、僵蚕、浮萍、牛蒡子等组成，可外散风热，内清热毒，使风热之邪从表而解。胡惠清等[48]研究发现加味荆防方可显著降低风热型CU患者外周血Th17细胞的数量，升高Treg细胞的数量，且改善程度优于西药对照组，推测可能与机体Th17/Treg细胞平衡的重建相关。

养血定风汤由黄芪、当归、生地、赤白芍药、麦冬、川芎等组成，该方具有滋阴养血，祛风止痒之功效，标本兼顾。姚放[49]研究发现养血定风汤治疗血虚风燥型CU疗效显著，有效缓解CU患者瘙痒、风团、皮损等主要临床症状，并推测该方可能是通过降低血清IL-17水平，升高血清IL-35水平，恢复Th17/Treg失衡，达到理想治疗效果。

当归四逆汤为传统中药经典方，具有益气活血、祛风止痒的功用。陈坚[50]研究发现CU患者经给予当归四逆汤加咪唑斯汀缓释片联合治疗后，CU患者临床症状减轻，血清IL-17表达水平显著降低、Th17/Treg比值降低，且改善程度显著优于咪唑斯汀缓释片组。提示当归四逆汤可以通过降低血清IL-17表达，纠正Th17/Treg细胞免疫失衡，提高治愈率。

当归饮子当归、生地黄、白芍、川芎、鸡血藤、地肤子等组成，是养血活血、通络息风的经典古方。现代药理研究显示，当归具有调节机体免疫环境的作用[51]。张晓桐等[52]发现该方可抑制CU小鼠皮肤组织肥大细胞活化、脱颗粒反应，改善皮肤真皮水肿。郭敏等[53]动物实验发现，当归饮子提取液高、中、低各剂量组均可显著降低动物外周血IL-17、IL-23，说明当归饮子对CU小鼠外周血清IL-17、IL-23水平具有显著抑制作用，可恢复CU模型鼠体内的Th17细胞亚群失衡。

加味三甲散首载明·吴又可之《瘟疫论》，由鳖甲、龟甲、穿山甲等组成，发挥通络消瘀，清热养血之功效，常用于病机属正虚邪恋之顽症。郭静等[54]运用加味三甲散干预被动皮肤致敏型大鼠后，发现外周血单核细胞CD4+CD25+Treg mRNA的表达升高，表明加味三甲散对CU模型大鼠外周血单核细胞中CD4+CD25+Treg细胞功能的缺陷具有一定的修复作用，缓解CU临床症状。

从上述研究中发现，影响CU中Th17/Treg平衡的中药复方的功效以清热除湿、疏风养血、解毒、益气扶正等为主，此与CU发病多为先天禀赋不耐，卫气亏虚，复感六淫之邪；或饮食失节，积热生风；或久病虚弱、气血失养为主的基本病机相统一[55]。中药复方调节Th17/Treg失衡的机制研究见表1。

表1 中药复方调节Th17/Treg失衡的机制研究

4.2 中医药单体调节Th17/Treg平衡

除以上中药复方对Th17/Treg平衡影响的作用外，尚有部分关于中药提取物、单味中药对其他免疫性疾病的研究，为中医药单体调节Th17/Treg平衡治疗CU提供参考。

黄芪具有健脾补中、补肺益气、益卫固表的功效[56]。黄芪甲苷是一种简单的皂苷类物质，是黄芪的主要活性成分。药理研究显示[57]，黄芪甲苷具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等特性，能够增强机体免疫力。徐胜艳等[58]发现黄芪甲苷能够降低Th17细胞占比、RORγt蛋白相对表达、IL-17水平，升高Treg细胞占比、Foxp3蛋白相对表达，最终改善结肠炎小鼠DAI评分、组织病理学评分，抑制结肠炎小鼠的炎症反应。

核桃酮主要从核桃壳中分离出来，具有滋养肺气的功效。其具有显著的消炎、抗癌、抗衰老的作用[59]。Hua等[60]研究发现，桃酮可抑制溃疡性结肠炎IL-6、STAT-3和RORγt蛋白表达，同时提高FOXP3蛋白水平。此外，核桃苷可抑制Th17细胞的发育，增加Treg细胞的生成，有利于Th17/Treg的平衡。

芍药具有调肝脾、和营血的功效。芍药苷是一种单萜苷，具有多种有益健康的作用，包括自噬调节、抑炎、缓解凋亡和抗氧化作用。研究显示，芍药苷可通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来减弱肥大细胞介导的过敏性炎症反应[61]。Guo等[62]研究发现，芍药苷可显著限制炎症细胞因子IL-23的产生和释放，增加LKB1和AMPK-α的表达，有助于芍药苷增强自噬活性，即通过抑制炎症细胞因子IL-23和通过LKB1/AMPK-α途径增加自噬活性，从而有效改善CU病变。

柴胡有和解表里、疏肝升阳之功。柴胡皂甙a（SSa）是一种从柴胡中提取的三萜皂苷，具有抗炎活性[63]。Piao等[64]研究发现，SSA能够显著降低OVA诱导的AR小鼠过敏症状，降低鼻腔灌洗液（NALF）中的Th2和Th17细胞因子水平，如IL-6和IL-17；抑制NALF和肺中转录因子ROR-γt、STAT-3和p-STAT3的激活。SSA还能显著抑制NALF和肺组织中NFκBp65和磷酸化NF-κBp65的表达，即通过调节IL-6/ROR-γt/STAT-3/IL-17/NF-κB信号的表达来减轻OVA诱导的变应性鼻炎。

人参大补元气、健脾益肺。人参皂苷属固醇类化合物，大量存在于人参属药材中。其具有抗炎、抗氧化的作用[65]。Jin等[66]研究表明，人参皂甙可通过下调相关的促炎症细胞因子IL-6和IL-17，上调抑制性细胞因子IL-10，调节Th17/Treg平衡，对自身免疫性疾病多发性硬化症具有缓解作用，推测其机制可能与Foxp3/RORγt/JAK2/STAT-3信号通路相关。

肉桂发挥补中气、通血脉之功效。肉桂单宁D1（CTD-1）是从塔玛拉肉桂中分离出来的一种多酚化合物，具有良好的免疫抑制活性[67]。Shi等[68]发现CTD-1能够降低胶原诱导关节炎小鼠的血清IL-17、IL-6水平，升高IL-10水平，经CTD-1治疗的小鼠显示出较低的Th17细胞频率和较高的Treg细胞频率，表明Th17/Treg细胞的平衡可能是CTD-1的靶点。并在体外幼稚的CD4+T细胞分化实验中，发现CTD-1可直接抑制Th17细胞分化并促进Treg分化，表明CTD-1能够调节Th17/Treg细胞平衡以抑制过度免疫反应。

白鲜皮具有清热化湿、祛风解毒的功效。白鲜皮提取物为芸香科植物白鲜的根皮。现代药理研究显示，白鲜皮提取物能够减少组织胺所引起的皮肤蓝染，降低毛细血管通透性[69]。裴小平等[70]发现白鲜皮提取液能够下调湿疹模型小鼠血清IL-17，上调IL-10，推测与调节小鼠体内Th17/Treg平衡作用相关。

以上研究表明，部分中药单体及单味中药对CU及其他免疫性疾病Th17/Treg失衡也有一定的调节作用。但目前为止，单味中药或中药有效成分干预CU中Th17/Treg失衡的种类发掘匮乏，这可能与CU病因病机复杂，单味中药或中药单体的疗效较为局限有关。中医药单体调节Th17/Treg平衡见表2。

表2 中药单体及单味中药调节Th17/Treg失衡的机制研究

5 总结与展望

慢性荨麻疹为临床难治性、复发率高的一类皮肤病，是由机体免疫异常而引起的自身免疫性疾病。常伴有明显的瘙痒和血管性水肿，严重者还可引起焦虑、失眠、抑郁等神经系统疾病，严重影响患者日常生活、工作。然而，关于其发病机制研究尚不成熟，Th17和Treg细胞分别在机体免疫应答和免疫抑制过程中具有重要调节作用，二者相互拮抗，对自身免疫性疾病的发生、发展具有重要影响。调节Th17/Treg平衡已成为免疫性疾病研究的热门靶点，中医药通过调节两者间平衡在CU的研究中取得很大进步，但仍存在许多不足，列举如下：①中医药对CU的研究普遍使用现代医学的动物模型，缺乏病证结合的动物模型，未体现中医辨证论治的特色；②中医药对CU Th17/Treg失衡作用的研究大多采用临床研究，而实验研究较少；③通过上述可知，中药复方对此研究较多，中药单体相关药理研究相对匮乏，未体现其完整性及科学性。因此，后期可加强相关基础研究，并借助现代分子生物学、网络药理学等对中医药的化学成分及其作用机制作进一步的探索性研究，并着重开发新的活性成分及药理作用，为中医药防治CU及免疫系统疾病提供科学依据。