中医药治疗EGFR-TKI相关皮疹结局指标及评价工具的现状分析*

田雪琪，王喆，焦丽静，2，龚亚斌，许玲，3**

（1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 上海 200437；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中西医结合肿瘤转化研究所 上海 200437；3.中国中医药循证医学中心肿瘤疾病项目组 上海 200437）

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、奥希替尼，是目前EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物[1]，然其不良反应也严重影响患者的生活质量。痤疮样皮疹是EGFR-TKI发生率最高的不良反应（15.50%-89.10%）[2]，因EGFR的活性被抑制，触发细胞内信号转导通路的级联反应而引起，常于服药1-2周后发生于面、胸、上背部，严重时可遍及全身[3]，其严重程度与EGFR-TKI治疗效果呈正相关[4]。临床表现为脓疱样皮疹或红色丘疹，伴有皮肤瘙痒、触痛，影响患者生活、睡眠和治疗进度[5-6]。

该病的临床和病理学特征与寻常痤疮不同，寻常痤疮是由毛囊不同深度的炎症及其他继发性反应导致的，初发为白头或黑头粉刺，伴炎性丘疹、结节和囊肿[7]。但目前该病临床推荐治疗手段与寻常痤疮一致，即早期预防、应用抗生素、糖皮质激素等，以处理炎症反应为主[8]，疗效欠佳，停药后症状易反复[9]。中医认为其为药疹，主因风、热、湿、毒、瘀等郁于皮肤而发[2]。近年来，多项临床研究[9-11]表明中医药干预可减毒增效，明显减轻皮疹临床症状。

随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）对于临床指南形成和临床实践具有重要意义[12]，临床结局指标反映患者感觉、功能、生存状态的疾病临床终点[13]。选择合适的结局指标集可增强试验设置的严谨性、减少选择性报告偏倚、使研究结果更能指导临床决策[14-15]。本研究通过分析中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹中RCT的结局指标使用现状，以期为规范临床结局指标和评价工具的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型为临床随机对照试验；研究对象为EGFR-TKI所致皮疹的患者；干预措施为中药单独或联合其他药物/常规治疗方案，对照组不做限制；纳入研究采用的所有结局指标。

1.2 排除标准

仅研究中药预防EGFR-TKI相关皮疹的RCT；医案经验；基础研究；系统评价；综述；会议论文。

1.3 检索方法

双人检索CNKI（中国知网）、WanFang（万方）、VIP（维普）、SinoMed、PubMed、Cochrane Library和Embase数据库，检索时间为建库至2022年4月。中文库检索采用主题词检索：“EGFR-TKI”、“表皮生长因子受体拮抗剂”、“皮疹”、“中医”、“中药”、“随机对照试验”。英文库检索采用MeSH词表：“randomized controlled trial”[MeSH]、 “medicine，Chinese traditional”[MeSH]、“skin rash”[MeSH]、“EGFR-TKI”。通过NoteExpress V3.2.0.6941软件进行文献整理和分类。

1.4 文献筛选与资料提取

2位作者严格按照纳排标准独立筛选文献、提取资料、核对，如有分歧，经讨论商定。采用Microsoft Excel 2019提取信息，包括纳入研究的基本信息（作者姓名、文章题目、发表年份、干预措施）、结局指标及测量工具、测量时间等。

1.5 统计分析

汇总结局指标，分析中药治疗EGFR-TKI相关皮疹RCT中结局指标的分类及应用频次、测量时点、测量方法及工具。具体流程见图1。

图1 研究总流程图

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得2241篇相关文献，根据纳排标准筛选，最终纳入40篇RCTs研究，共计2528例患者。见图2。

图2 文献筛选流程

2.2 纳入研究的方法学特征及风险偏倚评估

40个RCTs共纳入2528例患者，平均每个RCT样本量63.20（26-104）例。1项为3中心试验，3项为2中心试验，余36项为单中心试验。所有试验均未对受试者、研究者实施盲法。仅有23篇（57.50%）详细报告随机序列产生方法，其中数字随机表法最常用（20项，50.0%），此外还有抽签法（2项，5.00%），抛硬币法（1项，2.50%）。围绕Cochrane工具的7个评价条目对40项RCTs进行风险偏倚评估，如表1。

表1 RCT研究偏倚风险评估（数量/个，%）

2.3 纳入研究的临床特征

纳入研究的具体特征见表2。

表2 纳入研究的基本特征

2.3.1 发表年份

纳入的文献发表时间为2009-2022年。随时间推移，发文数量整体呈上升趋势。

2.3.2 干预措施

40项RCTs的试验组均采用了中医药治疗，其中23项（57.50%）中药内服，3项（7.50%）中药外洗，7项（17.50%）中药外敷，7项（17.50%）中药内服合并外用；33项（82.50%）使用中药汤剂，7项（17.50%）使用中成药，合并使用耳穴贴压的2项（5.00%），合并使用中药雾化的1项（2.50%）。

2.3.3 中医证型

共有33项（82.50%）RCT报道了EGFR-TKI相关性皮疹的中医证型、治法，证型分别包括：风热证，湿热证，阴虚证，肺经热毒证，热毒伤阴证，血热蕴结证，脾虚热毒证，肺胃热毒证，肺胃燥热证，热毒蕴结证，热毒蕴肺证，风湿热毒证，阴虚内热证，阴虚兼热毒证，气血亏虚兼风热证，肺气亏虚、热毒蕴结证，肺阴亏虚、血热毒蕴证，阴虚内热、血燥生风证，气阴两虚、痰瘀互结兼热毒证，气阴两虚、夹杂风湿瘀热毒证，正虚邪实夹杂证，禀性不耐、血热内蕴证，禀赋不耐、药毒内侵证，毒入营血化热证。

2.3.4 疗程

40项RCTs的疗程为4天-3月不等，34项（85.0%）疗程在2周-1月。

2.4 结局指标测量时点

40项（100%）研究于治疗前和疗程结束时测量结局指标，在此基础上，各有6项研究于治疗期间测量1-2次、疗程后随访测量，随访时间2周-6月不等。见表3。

2.5 结局指标分类

40项RCTs采用32种结局指标，使用187次。平均每个研究使用4.675（1-10）个结局指标。应用率前5的指标是：临床有效率（90.00%）、治疗前后皮疹等级（50.00%）、中医证候有效率（42.50%）、DLQI（37.50%）、中医证候评分（35.00%）。

按结局指标的功能属性分为7个指标域：症状/体征（37.97%）、生活质量（17.65%）、安全性评价（13.37%）、中医症状/证候（16.58%）、远期预后（1.60%）、血生化指标（9.09%）、其他（3.74%）。见表4及图3。

表4 结局指标应用频次分布

图3 结局指标集

2.6 评价工具及要素

2.6.1 EGFR-TKI相关性皮疹分级评估工具

EGFR-TKI相关性皮疹分级及疗效评价标准参考癌症支持治疗多国协会（The Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）标准、常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3.0及4.0等。见表5。

表5 皮疹分级评估工具应用情况

2.6.2 生活质量量表

生活质量测量工具在选择上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。见表6。

表6 生活质量量表应用情况

2.6.3 中医证候评分要素

14项（35.0%）研究采用中医证候评分，症状应用以皮损累计部位数（30.0%）、皮疹颜色、皮损程度、疼痛及瘙痒、舌象、脉象、皮损面积估算（均为27.5%）为主。见表7。

表7 中医证候评分要素应用频次表

3 讨论

3.1 RCT方法学设计的不足及建议

中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹的临床研究发文逐渐增多，众多临床研究中，有以下设计不足：①忽视主观结局指标的盲法测量。本研究40个RCTs中，均未有试验提到盲法设置。盲法测量结局指标，可降低风险偏倚[53]，尤其当采用主观结局指标时，如患者报告结局DLQI评分，忽视盲法则很可能对结果产生安慰剂效应或霍桑效应[54]。②随机方法未能明确报告。所有纳入研究都在正文或摘要中写有“随机”字样，有17篇未能报告随机序列产生方法，影响研究质量。③研究设计多为小样本、单中心的试验，样本的代表性存在局限性[55]。

纳入的RCTs中，均于治疗前测量以了解EGFRTKI相关性皮疹轻重和基线情况，除此之外，40项研究共报告了18种测量时点，测量时点跨度从4天-6个月。测量时点差距过大影响各RCT的结果对比，降低更高等级循证证据的可能性及可信度[56]。而对于不同分级的测量时点设置没有区别，表明临床研究对EGFR-TKI相关性皮疹结局指标的测量时点及临床病情缓解趋势认识不足。

建议：中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹的RCT目前仍存在较多不足，影响研究质量和循证价值。建议重视试验设计的过程，开展多中心、大样本的临床试验，重视主观结局指标的盲法设置，降低偏倚风险。此外，根据前期临床观察或预实验结果设置适宜的疗程和多层次、多阶段的测量时点，让研究结果更好的指导临床应用。

3.2 结局指标存在的不足及建议

EGFR-TKI相关性皮疹的临床和病理学特征与寻常痤疮不同，寻常痤疮是由毛囊不同深度的炎症及其他继发性反应造成的，初发损害常为白头或黑头粉刺，伴炎性丘疹、结节和囊肿，而该病是由于对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的抑制,临床表现为脓疱样皮疹或红色丘疹，伴有皮肤瘙痒、触痛。病理研究表明，EGFR-TKI相关性皮疹患者的TNF-α、IL-6、IL-10等因子的表达显著上升，说明炎症反应是导致皮疹的因素之一[57]。该病属于《皮肤病学》药疹的范畴，中医学也称“药毒疹”。《黄帝内经》曰：“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”“汗出见湿，乃生痤痱”。肺癌患者多表现为气阴两虚之症候，中医认为，EGFR-TKI制剂性热，患者服用后，热毒蕴结于体内，上传于肺，肺主皮毛，热毒熏蒸肺阴，外传皮毛，发为皮疹[49]。本文对纳入的40项RCTs中共有33项研究报道了中医证型，主要证素有风热、热毒、湿热、血热、阴虚、气虚等，与2019年《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》[2]报道的辨证分型肺经风热证、肠胃湿热证、阴虚内热证、瘀热痰结证近似。其中，皮疹分级较高的患者，多兼见热毒型[27]。中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹较对照组基础治疗具有独特优势，不仅可提高治疗有效率、生活质量评分，明显改善疼痛、瘙痒等症状，还可缩短皮疹首次缓解时间，将停药后复发时间推迟1-2周[27,49]。但目前对中医症候的评估主要围绕皮疹的面积、颜色、瘙痒、疼痛上，缺乏证候相关的全身症状疗效评价。

EGFR-TKI相关性皮疹的结局指标按功能属性分为7个指标域：症状/体征、生活质量、安全性评价、中医症状/证候、远期预后、血生化指标、其他。其中，症状有效率为主要评价指标。同时，它的疾病特色决定了其与主观感受密切相关，故临床上除评估症状以外，还重视生活质量评价，辅以中医证候、安全性评价、生化指标等，从多个视角全面地评价中药的疗效及安全性。

中医证候有效率及安全性评价的报告过度简化。“中医证候有效率”为主要结局指标，同时也是复合结局指标，包含了皮疹颜色、面积、瘙痒、疼痛等一组症状总积分变化。本研究纳入的RCTs中，33项报道有效率，但仅有3项报道了单一症状瘙痒、疼痛的疗效。由于没有完整报告复合结局中单个结局的数据，不能反映中医药对单个症状的疗效，同时从统计学角度来看，数据的再利用性也较差[58-60]。本研究所纳入RCT观察不良反应的10篇（25.00%），提及的不良反应事件信息均较简单，不良反应的处理也被研究者省略或简化，不符合不良反应的报告规范。

缺乏对治疗时间窗的评价，忽略对疾病的全程观察与管理。在无药物干预情况下，皮疹的发展呈现一定趋势，于出现后第1-3周逐渐加重，3-4周时最为严重，平均37.5天后皮疹开始出现缓解[61]，而在药物干预下缓解趋势尚未有研究阐明。纳入的研究中，仅有5项记录了首次缓解时间，1项记录了中医症状持续时间，2项记录了停药后复发时间，对于评价药物的起效时间、用药疗程、复发间隔时间、复发率、复发严重程度和残留症状等结局指标上报道不足。

建议：病理特征、症状特点、病程等是EGFR-TKI相关性皮疹与寻常痤疮的重要鉴别点，亦是临床研究的重点研究方向。在临床研究中，需重点关注药物干预下EGFR-TKI相关性皮疹的症状特点随疗程的变化特点，在对有效率的报告中重视单一证候要素疗效的报告，以及药物的起效时间、用药疗程、复发等问题。此外，安全性评价指标应详细描述不良事件及发生频率、时长和程度、合并用药、停药或其他处理等[62]。作为客观结局指标，生化指标具有易获得、客观性强等优势，但是尚无研究证明客观结局指标与EGFR-TKI相关性皮疹的严重程度具有较强的关联性，依据文献支持和指标使用的频率，可使用CRP作为次要指标[63]。

3.3 结局指标评价工具的不足及建议

在量化评估EGFR-TKI相关性皮疹的严重程度方面，分级标准相对于生化指标更实用、方便，并且与疾病的严重程度和临床疗效评价有较好的相关性。随着医疗理念的转变，临床疗效评价方法逐渐从单一的理化指标转变为对患者生理-心理-社会活动度的综合评价。另一方面，研究表明，皮疹对患者的实际影响比分级所建议的要大[8]。因此，在EGFR-TKI相关性皮疹分级的基础上，结合生活质量量表来评价患者综合情况已成为趋势。

目前多采用有效率为主要结局指标，以分级作为皮疹严重程度的评估标准，以降级作为药物治疗皮疹有效（缓解/痊愈）的评价标准。EGFR-TKI相关性皮疹分级标准多样，需统一使用公认的信度、效度均佳的标准。目前以两类分级标准的使用较为广泛，一是MASCC，将皮损数量作为分级主要标准，7项RCT使用，另一类是CTCAE系列，主要以皮损体表面积占比作为分级标准，23项RCT使用，另各有1项依据《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》、《EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》。

生活质量评价工具的使用较为集中但量表功能相对单一。本研究发现，生活质量测量工具在选择上高度集中在QLDI（37.5%）和KPS（27.5%）量表上。DLQI是应用最广泛的皮肤病评价工具，主要评价皮肤病对患者日常活动功能的影响，不能反映患者的情绪和心理[64]，KPS则缺乏评估皮肤毒性对生活质量的特异性影响[65]。因此，需要能够全面评估患者症状、活动功能、心理情绪的生活质量评价工具。

建议：CTCAE和MASCC均根据皮疹严重程度及日常生活活动、心理社会活动进行分级，分级与皮肤毒性具有较好的相关性[66]。不同的是，MASCC考虑到了TKI引起的皮疹的特殊的躯体分布。同时，两者量化标准比较明确，可操作性强，推荐临床和科研运用，将CTCAE或MASCC降级作为主要结局指标有效率的评价标准。在生活质量量表上，建议使用专为各类靶向药物皮肤不良反应评估的通用量表，如癌症治疗功能评价-表皮生长因子受体抑制剂-18量表（FACT EGFRI-18），从生理、心理、社会功能等维度针对恶性肿瘤抗EGFR治疗相关性皮肤不良反应进行特异性评估，信度、效度和可行性较好[65,67]。此外，叠加使用不同评估维度的生活质量量表也是行之有效的方法。也可结合中医整体观念和辨证论治的诊疗特点，综合考虑局部皮肤症状、全身证候特征等，除纳入皮疹部位、数量、色泽等，同时纳入全身四诊合参症状，开发适合中医药疗效特点的疗效评价量表。

3.4 研究的局限性

纳入的RCTs整体偏倚风险不低，部分RCTs偏倚风险不明确，影响本研究结果循证等级。同时，本研究未对相关队列研究、病例对照研究等进行分析。

4 总结

在中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹的RCT中，应以有效率为主要结局指标，推荐使用CTCAE或MASCC作为分级标准，以降级作为有效率的评估标准；以生活质量、中医症状积分、客观结局指标、安全性评价作为次要结局指标，生活质量评价时关注患者的患者症状、活动功能、心理情绪，重视中医单一症候疗效、安全性评价的详细描述，客观结局指标中推荐使用CRP。在临床研究中，关注临床表现及病程管理，突出中医药在治疗EGFR-TKI相关性皮疹上改善症状的优势和病程管理的特色，与寻常痤疮临床治疗相区别。在试验设计方面，应通过盲法、随机设计降低偏倚风险做好顶层试验方案设计、完善优化结局指标及评价标准的选择和规范，建立体现中医药学科优势、符合中医诊疗思维、具有循证价值的中医药核心结局指标集，提高研究结局指标的实用性和研究的价值。