220例肺癌患者胸部放疗结束时的症状负担和症状群研究*

宋丽君，刘杰，任似梦，马雪娇，原苏芮，李道睿

（中国中医科学院广安门医院 北京 100053）

肺癌是最为常见的癌症，根据2020年最新流行病学数据，全球估计有220万例新发肺癌病例，约占癌症发病数的11.4%[1]。我国肺癌发病率仍位居首位，每年约新发78.7万例，5年生存率约19.7%[2-3]。胸部放射疗法（Thoracic Radiotherapy，TRT）是肺癌患者重要的局部治疗手段[4-6]。尽管这种方法可以取得良好的局部控制并有助于延长生存期，但疾病本身和治疗毒性驱动的症状负担和功能受损会对患者的生活质量造成不利影响[7]。“症状负担”的概念被描述为症状严重程度和患者对其日常活动影响的看法[8]。症状群是近年来癌症尤其是肺癌研究中的热点[9-11]，学者们在不同治疗阶段如化学治疗[12-13]、放射治疗[14]、围手术期[15]等分别探索了症状群特征，在中医领域，症状群作为疗效评价指标可以较好的体现中医药对多个症状调节的“多效应”作用特点[16-17]。对症状负担以及症状群的了解对临床中实施有效的症状管理至关重要。

国外已有研究发现肺癌患者在胸部放疗期间表达多种症状，例如疲劳、疼痛、食欲下降、咽痛和睡眠不安等，症状负担在放疗结束时达到高峰[18-19]。近期有国内学者[20]使用MD安德森症状量表（MDASI）调查了肺癌患者放疗开始时的症状群，发现症状严重程度前3位为睡眠不安、苦恼、气短；发生症状频率前3位为咳嗽、疲乏、苦恼；症状困扰严重程度最高的为工作（包含家务劳动）。然而，有关放疗结束时症状负担和症状群的报道仍少见[14]。因此，本文基于中医症状量表调查肺癌患者TRT结束时的症状表达特征，重点呈现该时间节点患者症状发生率、严重程度和症状群概况。

1 资料和方法

1.1 入选标准

这项研究中患者报告的症状数据来自2014年11月-2017年9月期间在国内20家三甲医院收集的接受TRT的肺癌患者。研究获得伦理委员会的批准（2014EC085-01）。

纳入标准：①年龄≥18岁；②细胞学和组织学确定为肺癌，接受常规TRT；③完全了解本研究，并自愿签署书面知情同意书。排除标准：①TRT总放射剂量低于50 Gy；②一般资料调查表及MDASI-TCM评分数据缺失者。

1.2 症状评估工具

本研究使用MD Anderson症状量表中医模块（MDASI-TCM）[21]。MDASI-TCM量表包含25个症状项目和6个症状干扰项目，症状项目在MDASI核心项目之上增加了12种中医特有的症状项目（咳嗽、咳痰、心慌、出汗、口苦、口腔溃疡、腹泻、便秘、烦躁、手足心热、尿多、怕冷），所有症状项目评分范围0（无症状）-10（最严重程度），而干扰项目评分从0（无干扰）-10（完全干扰）。根据6个干扰项的均值计算干扰综合评分，用来表示整体症状困扰。分数越高，症状越严重，对日常功能干扰越大。

1.3 统计分析

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。统计描述部分：对患者一般资料、症状的发生率和严重程度≥4分的症状发生率采用相对数进行统计描述，将症状的严重程度定义为“中度至重度”（如果过去24 h内症状的最严重程度≥4分）；统计推断部分：探索性因子分析法提取症状群，主成分分析法提取特征值≥1的因子，最大方差正交旋转法分析因子对总方差的解释率；因子中的症状因子载荷＞0.6。Cronbach's alpha系数对症状群内各症状的内部一致性进行检验，检验水准α＞0.05。最后，根据特定因子上的症状，对因子即症状群进行命名。

2 结果

2.1 人口学和临床特征

共220名患者纳入分析。患者中位年龄61岁，男性174例（79%）女性患者46例（21%）；139例（63.2%）患者病理诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），77例（35.0%）确诊为小细胞肺癌（SCLC）；在TRT结束时有163例（74.1%）患者具有良好的ECOG表现状态（0-1），57例（25.9%）患者ECOG评分为2分及以上。总放射剂量中位数60 Gy（表1）。

2.2 症状负担

TRT结束时，所有症状均有较高的总发生率（40.0%-93.2%），117例（53.2%）患者报告了2种及以上中度至重度症状，34例（15.4%）患者报告了10种及以上中重度症状。所有症状项目按总发生率进行排序，排名前5位的症状分别为疲劳（93.2%）、咳嗽（87.7%）、气短（82.7%）、苦恼（80.9%）和咳痰（80.0%）；≥4分症状发生率排名前5位的依次是疲劳（31.4%）、咳嗽（30.9%）、咳痰（24.1%）、苦恼（23.2%）和睡眠不安（22.3%）。疲劳是TRT结束时发生率最高并且最严重的症状。

症状干扰中总发生率最高的前3位是工作（包括家务劳动）、情绪和生活乐趣。在中重度症状干扰方面最突出的是生活乐趣，其次是工作（包括家务劳动）（表2）。

表2 肺癌患者在TRT结束时的症状负担

2.3 TRT结束时的症状群

使用量表中全部25项症状进行探索性因子分析，KMO的值为0.941，Bartlett球形检验显著（P＜0.001），符合因子分析条件。主成分分析法揭示了该患者人群中的3种症状群，累计方差贡献率是70.1%。对于Cronbach's alpha系数，内部一致性良好，分别为0.955、0.935和0.945。因子1被命名为热盛阴见伤-脾胃不和相关症状群，因子2命名为心脾两虚相关症状群，因子3命名为肺气不利相关症状群（表3）。

表3 三因子模型的因子矩阵（因子载荷≥0.6）

3 讨论

我们在前期研究中系统性地综述了肺癌疾病或治疗相关的症状特点[22-23]，并围绕症状评估工具进行了分析梳理[24-25]，为本研究的开展奠定了前期基础。由于含有中医特有的一组症状项目，MDASI-TCM量表提供的量化症状信息能够更好的辅助于临床医师的中医辨证思路，进而提高中医药临床疗效。本研究报告了接受TRT的肺癌患者在放疗结束时的症状负担和症状群特点。实现症状控制并改善生活质量最能凸显中医药作用优势[17,26]，而我们的结果为中医药在该时间节点实施有效症状干预提供了可靠线索。

3.1 肺癌患者TRT结束时的症状负担

本研究发现直至TRT结束，超过50%的患者报告了2种及以上中重度症状，发生率较高的症状为疲劳、咳嗽、气短、苦恼和咳痰；在≥4分症状发生率方面，疲劳、咳嗽、咳痰、苦恼和睡眠不安较常见。症状对工作、情绪和生活乐趣有较大影响。以上数据表明，TRT给肺癌患者带来诸多困扰。多数流行病学研究表明由癌症及其治疗引起的疲劳比任何其他症状更普遍和更持久[27]，在接受同步放化疗的肺癌患者中，Wang等[18]发现疲劳是整个治疗期间最严重的症状，这与我们的研究一致，疲劳是TRT结束时最普遍并且最严重的症状，应该给予高度关注及管理。同时还发现，生活乐趣是受症状影响最严重的方面，工作（包括家务劳动）和情绪的症状干扰水平也较高，这与Wang等[18]的研究有所不同，在其研究中最严重的症状干扰是一般活动，只有生活乐趣在同步放化疗期间没有显著恶化，这可能反映了不同国家患者日常活动侧重点的差异。本研究中，到TRT结束时约53.2%的患者经历了2种及以上中重度症状，略低于国外文献报道的发生率（约63%）[18]，考虑与采用的放疗剂量有关，本研究中位放射剂量60 Gy，略低于国外研究中的中位66-70 Gy总剂量[28-30]。

3.2 TRT结束时肺癌患者的症状群分析

最常见的识别症状群的方法是因子分析，它基于变量之间的相关系数矩阵来检查多个症状之间的关系，可用于预测一组潜在因子，与受不同潜在因子影响的症状相比，由这种潜在因子引起的症状相互间的共变异更强烈。在对症状群进行命名时，由于目前尚未形成症状群命名规则的共识或标准，多数情况下研究人员会根据患者样本的临床特征（如癌症诊断、治疗等）命名症状群，故本研究从中医理论和临床角度出发，基于中医对肺癌病因病机以及放射线致病特点的认识，应用了具有中医特色的命名方式，值得指出的是，由于缺乏舌、脉信息，命名的表述本质上仅是与该证型相关的症状组合，并非是中医证型。

3.2.1 热盛阴伤-脾胃不和相关症状群

热盛阴伤相关症状群中包含10个症状，诸如口腔溃疡、口干、口苦，提示火热灼津，中医认为放射治疗具有热毒致病的特点，可损伤人体正气和阴血[31]；腹泻和呕吐考虑与同步化疗有关，研究中有66%的患者接受了同步化疗，化疗常见消化道不良反应并有骨髓抑制作用[32]，中医认为化疗期间主要证候以脾胃不和、气血亏虚和肝肾阴虚为主[33]，患者可出现手足心热、麻木等阴血亏虚征象，也可伴随怕冷、出汗、尿多等气虚不固表现。针对此症状群，应重在养阴清热，兼顾健脾和胃，可采用百合固金汤、沙参麦冬汤、旋覆代赭汤、橘皮竹茹汤等辨证加减[33]。

3.2.2 心脾两虚相关症状群

心脾两虚相关症状群中加载了8个症状，在肺癌其他治疗阶段中多次报道疲劳、睡眠、苦恼症状存在于同一症状群中，表明它们之间相关性显著[15,34]。在与肺癌放疗相关的症状研究中，Chan等[14]调查结果显示气短、疲乏和焦虑构成肺癌患者放疗期间的代表性症状群，但该研究中使用的量表是独立的呼吸困难、疲乏和焦虑量表。Wang等[19]基于MD Anderson症状量表（MDASI），在接受同步放化疗的样本中观察到平均严重程度最重的一个症状群，包含疲劳、嗜睡和睡眠不安。此症状群中的主要症状对应于中医学对心脾两虚证的描述“心悸失眠、虚烦神疲、怔忡健忘”。脾虚为中晚期肺癌患者常见病机，脾为气血生化之源，气虚机能活动减退，故神倦乏力；心主血藏神，心失所养，故衍生神志不安，失眠多梦和烦躁等症。针对该症状群，应着重益气养血，补养心脾。可采用八珍汤、归脾汤、当归补血汤等辨证加减[33]；同时中医学认为神志与五脏密切联系，但主导于心肝两脏，若肝郁气滞，可辨证使用柴胡剂舒肝解郁[35]。

3.2.3 肺气不利相关症状群

肺气不利相关症状群中仅有典型肺系症状咳嗽和咳痰，许多肺癌症状研究中均报道咳嗽是患者的常见症状，如Molassiotis等[9]研究发现，咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状在肺癌患者的症状经历中发挥核心作用，其亦是接受放射治疗后易新发或加重的症状之一[28]。中医学认为咳嗽、咳痰多责之肺脾两脏，脾虚失于运化酿生痰湿，上犯于肺，肺失宣肃，气逆而为咳；若受放射线照射伤及肺阴也可出现干咳少痰之症。对于此症状群，助肺气宣发和清肃两者必不可少，宣发营养物质布散全身，调节腠理，并清除一切客于肺中之邪以肃肺，使肺气通达，宣降调畅，则咳、痰、喘等症可缓解。可使用清气化痰汤、百合固金汤、二陈汤等辨证加减[33]。

综上所述，在TRT结束时，肺癌患者存在多发症状，突出的有疲劳、咳嗽、咳痰、苦恼和睡眠不安，并表达3个典型症状群。对症状负担和症状群的描述识别使临床医生增加了对接受TRT的肺癌患者放疗结束时间节点症状特征的认识，从症状分析角度对可能相关的中医证型进行了深入思考，为中医药进行症状干预提供了重要信息。本研究有一定的局限性，首先，接受癌症治疗的患者的症状体验是复杂且动态的，本研究是对TRT阶段某个时间节点数据的分析，不能呈现症状负担和症状群随时间推移的变化差异，未来应进一步开展多个时间节点的纵向研究以全面了解TRT阶段的症状发展轨迹，通过对症状群实证数据的不断积累指导中医干预策略的“因时制宜”。其次，鉴于缺乏对中医舌象和脉象的客观评价工具，对中医舌脉的评定标准尚未达成共识，因而本研究没有结合患者舌象、脉象等数据进行中医证型分析。今后的研究中一方面可广泛开展基于国际通用症状量表的症状群研究，通过分析症状群与中医证型间的关联规律探索症状群作为中医证型判定客观依据的科学性和可靠性，另一方面应加强对中医舌脉信息的量化收集，促进新技术、新工具的开发验证，共同促进中医辨证标准化，从而更好的指导中医药临床实践，推进中药新药研发，发挥中医药改善多个症状的“多效应、多靶点”疗效优势。