益气活血法治疗特发性肺纤维化的机制研究进展*

安丽萍，杜全宇，杨晗，王飞

（成都中医药大学附属医院 成都 610075）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎，主要表现为进行性加重的呼吸困难和肺功能持续恶化，最终导致呼吸衰竭而死亡[1]。近年来IPF的发病率在全球范围内不断上升，其预后较差，中位生存期仅3-5年，死亡率高于大多数肿瘤，被认为是一种“类肿瘤疾病”[2-4]。目前IPF的具体病因及发病机制尚不明确，尽管其治疗理念及方法不断进步，但现代医学的治疗手段仍十分有限，药物仅能减缓疾病的进展而不能完全治愈，因此寻找安全有效的抗纤维化药物是临床亟需解决的问题。中医理论认为IPF的基本病机属本虚标实，肺脾肾三脏亏虚为本，痰瘀热毒互结为标，虚和瘀为其重要的致病因素而贯穿病程始终，气虚无力推动血行可致血瘀，故气虚血瘀是IPF的关键病机，临床上将益气活血法作为治疗IPF的重要方法。研究发现益气活血类方药治疗IPF气虚血瘀证有良好的疗效，可有效缓解临床症状，增强患者的肺功能，提高其血氧分压及运动耐量[5]。近年来益气活血法治疗IPF机制相关的研究取得了较大进展，本文通过查阅相关文献对益气活血法治疗IPF的作用机制进行综述，以期阐明益气活血类方药治疗IPF的科学内涵，为临床运用益气活血法治疗IPF提供一定的参考。

1 文献检索方法与结果

本文检索了中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Web of Science等数据库中的相关文献，检索时间为建库-2022年11月11日，语言限定为中英文。中文检索词包括：益气活血、气虚血瘀、补阳还五汤、当归补血汤、肺纤维化、肺间质纤维化，英文检索词包括：Yiqi Huoxue、supplementing Qi、activating blood circulation、Qi deficiency and blood stasis、Buyang Huanwu Tang、Danggui Buxue Tang、traditional Chinese medicine、pulmonary fibrosis。采用自由词与主题词相结合进行检索，中文检索式（以中国知网为例）：SU%=(‘益气活血’+‘气虚血瘀’+‘补阳还五汤’+‘当归补血汤’) AND SU%=(‘肺纤维化’+‘肺间质纤维化’)，英文检索式（以PubMed为例）：("Yiqi Huoxue"[Title/Abstract] OR "supplementing Qi"[Title/Abstract] OR"activating blood circulation"[Title/Abstract] OR "Qi deficiency and blood stasis"[Title/Abstract] OR "Buyang Huanwu Tang"[Title/Abstract] OR "Danggui Buxue Tang"[Title/Abstract] OR "Medicine, Chinese Traditional"[MeSH Terms]) AND "pulmonary fibrosis"[MeSH Terms]。文献纳入标准：研究益气活血类方药治疗IPF作用机制的动物或细胞实验类文献。文献排除标准：理论探讨、临床研究、经验总结、硕博士论文、会议论文、科技成果、Meta分析及综述类文献；所用方药不符合益气活血法的组方配伍规律；实验设计方案不严谨；数据资料不完整或错误；数据重复或重复发表；同一方药且指标重复的文献，保留信息较为全面者。初步检索共获得928篇文献，包括中国知网330篇、万方数据库309篇、维普数据库79篇、PubMed 51篇、Embase 148篇、Web of Science 11篇，通过参考文献追溯获得5篇。剔除重复文献后获得563篇文献，阅读题目和摘要后初筛获得65篇文献，阅读全文后纳入28篇文献。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程与结果

2 中医学对特发性肺纤维化的认识

IPF在中医古籍中没有明确对应的病名，现代医家多将其归属于“肺痿”“肺痹”等范畴，其病机较为复杂，古今医家对此进行了广泛的论述。宋代陈无择《三因极一病证方论·肺痿肺痈》言：“肺为五脏华盖，百脉取气，运动血脉，卫养脏腑，灌注皮毛，将理失宜，气与血乱，则成肺痿肺痈矣”，提示气血关系失调可导致肺痿的发生。清代林佩琴《类证治裁》记载：“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪所阻而不能宣行，因而留滞，气血凝滞，久而成痹”，说明肺痹存在正气亏虚与气血凝滞的病机特点。崔红生等[6]指出“肺痿”与“肺痹”反映了肺纤维化不同阶段的病机特点，肺痿从本虚而言，即肺萎弱不用，气血不充，络虚不荣，肺痹从邪实而言，即肺为邪痹，气血不通，络脉瘀阻。李建生教授[7]提出本病病机为正虚络痹积损，正虚指肺肾虚损、由肺及肾，络痹指肺络痹阻，积损指痰浊与瘀血稽留、互结成积并日益损伤正气，积损难复终致肺失所用。袁佺等[8]将IPF的病机概括为“肺虚络瘀”，其中肺气阴虚，络虚为本，痰瘀伏络，热毒为要，虚和实之间相互促进、互为因果。滑振等[9]基于数据挖掘发现气虚和血瘀是肺纤维化中出现频率最高的两种证素，而“气虚+血瘀”则是其主要的证素组合,提示气虚血瘀为其主要病机。综观众多医家意见，IPF的基本病机属本虚标实,本虚以肺脾肾气虚、气阴两虚为主，标实以瘀血、痰浊居多，其中气虚和血瘀为IPF病机关键。“气为血之帅”、“气行则血行”，肺脾肾气虚，气虚无力行血，以致血瘀为患，气虚津失布散，血瘀津液停聚，则痰浊内生，痰瘀郁久则可化热酿毒，从而形成IPF复杂的病机格局。因此，气虚血瘀这一关键病机贯穿病程始终，故将益气活血法确立为治疗IPF的重要方法，临床上将益气药与活血药同用，补气行血以治本，祛瘀通络以治标，在改善IPF的临床症状、延缓疾病进展方面发挥了重要作用。

3 特发性肺纤维化的发病机制

IPF的发病机制较为复杂，现代医学对此尚未完全阐明。目前普遍认为IPF是由肺泡上皮反复损伤引起修复异常所致[10]。IPF的致病因素尚不明确，吸烟、环境暴露、微生物感染、胃食管反流、遗传因素等被认为是其高危因素[11]。在IPF起始阶段，这些致病因素对肺泡上皮细胞及血管内皮细胞造成损伤，启动炎症反应与免疫应答，引起大量炎性细胞浸润、活化，释放各种炎性介质和促纤维化因子，导致肺组织损伤不断加剧。第二阶段，在各类促纤维化因子诱导下，成纤维细胞增殖分化为分泌能力更强的肌成纤维细胞，分泌大量以胶原为主的细胞外基质，引起肺部组织重构及瘢痕形成，进而影响气体交换，最终导致肺组织结构破坏和功能丧失。在IPF的发生发展过程中，肺泡上皮细胞、血管内皮细胞可在炎症反应及细胞因子的刺激下发生上皮/内皮间质转化，产生大量成纤维细胞促进肺纤维化形成[12]。肺部发生炎症反应后产生的过量活性氧自由基可引发氧化应激，对肺组织造成氧化损伤并使之发生异常修复[13]。大量炎性细胞浸润导致肺组织气体交换障碍，由此造成的缺氧状态可通过缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor，HIF）介导促血管生成因子释放，刺激血管过度新生[14]。肺部血管受损介导组织因子与凝血因子接触，进而激活凝血系统，促使纤维蛋白大量沉积，引发凝血与纤溶系统失衡[15]。此外，研究发现肺纤维化患者的肺组织自噬活性降低，而抑制自噬相关通路则可激活自噬使肺纤维化缓解，可见细胞自噬亦参与肺纤维化进程[16]。综上，IPF的病理过程十分复杂，可涉及炎症反应、细胞外基质沉积、上皮/内皮间质转化、氧化应激、血管新生、自噬不足、免疫应答失调、凝血与纤溶系统失衡等多个方面，益气活血类方药以其多成分、多途径、多靶点的优势干预IPF复杂的病理环节，对IPF的发生发展起到良好的防治作用，其可能机制如下。

4 益气活血法治疗特发性肺纤维化的机制

4.1 抑制炎症反应

炎症反应作为IPF的启动环节在整个发病过程中起着至关重要的作用，是促使肺组织发生纤维化的先导因素。适度的炎症反应是机体对损伤因素作出的防御反应，然而IPF病程中各种有害因素反复刺激导致炎症反应持续存在，释放大量炎症介质和细胞因子，产生炎症级联放大效应，对肺组织造成严重的损伤，引起机体对受损肺组织的病理性修复，由此推动肺纤维化的发生发展。高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1 protein，HMGB1）作为重要的炎症介质，可通过与相应受体结合激活核因子-κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路，诱导促炎因子和趋化因子释放，加重肺部炎症反应[17]。补阳还五汤是益气活血法的代表方剂，方中以大剂量的黄芪配伍少量的活血之品，具有补气活血通络之功效，意在令气旺血行则瘀去而络通。杨昆等[18]研究表明，补阳还五汤能降低肺纤维化大鼠支气管肺泡灌洗液中HMGB1、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（Interleukin，IL）-1β等炎症指标的含量，通过减轻炎症反应，延缓肺纤维化进展。黏附分子（Cell adhesion molecules，CAMs）是介导细胞之间或细胞与基质间相互接触与结合的一类膜表面糖蛋白，可使白细胞跨内皮迁移到周围肺组织参与炎症反应[19]。益气活血方中黄芪、党参相须为用能益气补虚，丹参、水蛭配伍能活血祛瘀，四药合用，补而不滞，攻不伤正，共奏益气活血之功效。刘玉庆等[20]研究表明，益气活血方能下调肺纤维化大鼠肺组织中细胞间黏附分子-1（Intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管细胞间黏附分子-1（Vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的水平，减轻肺泡炎的程度，抑制肺纤维化形成。TNF-α作为重要的促炎因子能通过IκB激酶（Inhibitor of NF-κB kinase，IKK）间接激活NF-κB，活化的NF-κB刺激核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体，促进IL-1β、IL-18成熟释放，从而扩大炎症反应，加速肺纤维化进程[21]。黄芪与丹参是益气活血法的代表药对，黄芪乃补气之圣药，丹参为活血之要药，两药合用即益气与活血并举，可协同发挥益气活血之功效。王丽娜等[22]研究表明，黄芪丹参药对能降低肺纤维化小鼠肺组织中TNF-α、p-IKK、NF-κB、NLRP3、IL-1β等炎症相关因子的表达，有效地抑制肺泡炎症和纤维化进程。当归补血汤由黄芪与当归按5：1比例配伍而成，方中重用黄芪为君药能大补元气，气旺则血行络通，配伍少量当归能养血活血，故此方具有益气活血之功效。Wang等[23]研究表明，当归补血汤能减少肺纤维化大鼠肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子分泌，通过减轻肺部炎症反应对肺纤维化起到治疗作用，其机制可能与抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NLRP3信号通路有关。

4.2 改善细胞外基质代谢

细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）在肺组织内大量沉积是肺纤维化形成的重要标志。ECM主要由胶原蛋白、弹性蛋白、粘连糖蛋白、蛋白多糖等组成，生理状态下不断合成与降解以维持自身代谢平衡。在肺纤维化形成过程中，成纤维细胞增殖分化为肌成纤维细胞，分泌大量ECM在肺内过度蓄积并使其硬度显著增加，这种变化作为机械信号刺激成纤维细胞增殖分化并以正反馈形式驱动纤维化过程持续进行，使肺组织结构遭到严重破坏。转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1, TGF-β1）是促纤维化的关键因子，能诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，后者可表达α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）作为成纤维细胞激活的标志，并能够产生包括胶原蛋白、层粘连蛋白（Laminin，LN）、纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）在内的基质成分[24]。王振兴等[25]研究发现，补阳还五汤能抑制肺纤维化大鼠肺组织中HMGB1诱导的晚期糖基化终产物受体（Receptor for advanced glycation end products，RAGE）和α-SMA的表达，提示补阳还五汤可通过减少肌成纤维细胞生成对肺纤维化起到防治作用，其机制可能与阻断HMGB1/RAGE通路有关。杨晗等[26-28]研究发现，补阳还五汤能抑制肺纤维化大鼠肺组织中TGF-β1、Smad3、细胞外信号调节激酶1/2（Extracellular signalregulated kinase1/2，ERK1/2）和p-ERK的表达，减少血清Ⅲ型前胶原（Procollagen type Ⅲ，PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Collagen type Ⅳ，Col-Ⅳ）含量，通过抑制胶原合成改善肺纤维化程度。结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor，CTGF）是TGF-β1的下游分子，能够介导TGF-β1的促纤维化效应，导致ECM过度聚集和降解不足[29]。Wang等[30]研究发现，补阳还五汤能抑制肺纤维化大鼠肺组织中CTGF表达，降低肺纤维化大鼠血清中Ⅰ型胶原（Collagen type Ⅰ，Col-I）、Ⅲ型胶原（Collagen type III，Col-III）的含量，通过减少ECM沉积发挥抗纤维化作用。基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是降解ECM的主要酶系，基质金属蛋白酶组织抑制剂（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）为其抑制因子，TGF-β1能促进TIMPs表达，抑制MMPs的活性，导致ECM过度蓄积形成肺纤维化[31]。Gao等[32-33]研究表明，当归补血汤能降低肺纤维化大鼠血清透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、LN、PC Ⅲ、Col-Ⅳ的水平，减少肺组织中TGF-β1、MMP-9、TIMP-1、Col-Ⅰ的表达，通过调节MMP9/TIMP-1比例改善细胞外基质代谢，从而减轻肺纤维化程度。参七虫草方中的西洋参善补元气为君药，冬虫夏草平补肺肾为臣药，佐以三七祛瘀生新，全方消补兼施，气血同调，补虚不敛邪，祛瘀不伤正，可共收益气活血之功。潘中良等[34]研究表明，参七虫草胶囊能抑制肺纤维化大鼠肺组织中MMP-9与TIMP-1表达水平，通过调节MMP9/TIMP1平衡促进ECM降解，延缓肺纤维化进展。

4.3 干预上皮/内皮间质转化

IPF发病的中心环节是成纤维细胞增殖分化为肌成纤维细胞导致ECM过量沉积，其中部分成纤维细胞来源于细胞间充质转化，包括上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）和内皮间质转化（Endothelial-mesenchymal transition，EndMT），在上述过程中肺泡上皮细胞和血管内皮细胞因持续受到刺激而出现损伤、凋亡和功能障碍，上皮与内皮的完整性遭到破坏，正常的再生修复受到阻抑，并分泌多种促纤维化因子，介导细胞表型向成纤维细胞转变。EMT是指上皮细胞失去细胞间的黏附特性和顶基极性，使细胞骨架与外形发生变化，并获得迁移侵袭和产生ECM成分等间质特征的生物学过程[35]。在EMT过程中，E-钙黏蛋白（E-cadherin）等上皮标志物表达下调，N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和α-SMA、成纤维细胞特异性蛋白-1（Fibroblast specific protein-1，FSP-1）等间质标志物表达上调。血管内皮细胞与上皮细胞有一定共性，因而EndMT过程与EMT过程相似，在此过程中内皮细胞极性和形态等发生改变转化为间质细胞，并失去内皮标志物而获得间质标志物[36]。Yin等[37]研究发现，补阳还五汤能减少TGF-β1诱导的A549细胞中Vimentin和Col-Ⅰ的表达，增加E-cadherin的表达，并能降低磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase，p-PI3K）和磷酸化蛋白激酶B（Phosphorylated protein kinase B，p-Akt）的水平，表明补阳还五汤可抑制TGF-β1诱导的A549细胞的EMT过程和胶原沉积，其机制可能与调节磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Protein kinase B，Akt）信号通路有关。纪娟等[38]研究表明，参七虫草胶囊能上调肺纤维化大鼠肺组织中Ecadherin的表达，下调α-SMA和Vimentin的表达，提示参七虫草胶囊可通过调节EMT抑制肺纤维化进展。杨邯捷等[39]、渠景连等[40]通过体内外研究发现，补阳还五汤能升高肺纤维化大鼠肺组织或人肺动脉内皮细胞中血小板内皮细胞黏附分子1（Platelet endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM-1/CD31）、血管内皮细胞钙黏蛋白（Vascular endothelial cadherin，VEcadherin）等内皮标志物的水平，而降低α-SMA、FSP-1等间质标志物的水平，并减少Notch信号通路相关蛋白Notch1、Notch4、DLL4、Jagged1的表达，说明该方可能通过抑制Notch信号通路干预EndMT而减轻肺纤维化的程度。

4.4 抗氧化应激

氧化应激是IPF主要的病理机制之一，在有害因素的持续刺激下，肺泡上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等通过线粒体途径和酶促反应产生大量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS），超出自身抗氧化防御体系的清除能力，过量蓄积的ROS通过破坏脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）、脂质、蛋白质等生物大分子和线粒体、细胞膜等重要的细胞结构，促使肺泡上皮细胞损伤、凋亡，并激活相关信号通路诱导炎症因子和促纤维化因子释放，导致肺组织损伤和纤维化进展。研究发现，氧化应激可通过促进炎症因子释放、诱导肺泡上皮细胞凋亡、促进成纤维细胞分化、促进上皮间质转化、调控巨噬细胞极化等多种途径加速肺纤维化进程[41-42]。超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）等是体内重要的抗氧化酶，其活性可反映机体清除氧自由基的能力。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是脂质发生过氧化反应的终末产物，其含量可反映氧自由基对体内细胞的损伤程度，可作为判断机体氧化应激水平的重要指标。张喆等[43]研究发现，补阳还五汤能降低大鼠肺组织及血清中MDA含量，升高SOD、GSHPx、CAT活性，减少Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein1，Keap1）表达，促进核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、血红素氧合酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）表达，表明该方可通过调节Keap1/Nrf2/HO-1信号通路减轻氧化损伤，进而发挥抗肺纤维化作用。刘娜等[44]研究表明，当归补血汤能减少肺纤维化大鼠血清MDA含量，提高SOD、CAT及GSH-Px的活性，降低肺组织中蛋白激酶D1（Protein kinase D1，PKD1）、NF-κB、锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）的表达，提示该方可能通过调节PKD1/NF-κB/MnSOD抗氧化通路改善肺纤维化病变。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）是肺组织中产生ROS的主要来源之一，能使体内氧分子还原为过氧化氢（Hydrogen peroxide，H2O2），通过诱发氧化应激反应参与肺纤维化进程。Zhao等[45]研究表明，当归补血汤能上调肺纤维化大鼠肺组织中抗氧化指标SOD和总抗氧化能力（Total antioxidant capacity，T-AOC），下调过氧化指标MDA和8-异前列腺素（8-iso-prostaglandin，8-iso-PG），且能减少NOX4的表达，说明该方可能通过抑制NOX4介导的氧化应激对肺纤维化起到治疗作用。扶正化瘀方中的绞股蓝、松黄能健脾补肺，冬虫夏草、五味子能补益肺肾，参以丹参、桃仁活血祛瘀，六药合用可扶助正气以畅血行，使整方具有益气活血之功效。杨珂等[46]研究表明，扶正化瘀方能提高肺纤维化大鼠肺组织中SOD活性，减少MDA含量，通过提高机体的抗氧化能力，降低氧化应激对肺组织的损害，从而减轻肺纤维化的程度。

4.5 减少血管新生

血管新生是指从原有血管的基础上通过内皮细胞的增殖、活化、移行以芽生或非芽生的方式产生新血管的过程，生理状态下与机体的生长发育、损伤修复和伤口愈合密切相关[47]。在IPF形成过程中，毛细血管床密度减少，肺泡-毛细血管屏障遭到破坏，周围组织中有大量炎症细胞浸润和ECM沉积，从而导致气体交换严重受损，肺组织处于缺血缺氧状态。在缺氧条件下，HIF-1α通过调控转录诱导多种血管生成促进因子表达，导致肺组织出现广泛的血管新生与重塑，大量新生的血管为炎症反应扩大和组织异常修复提供了必要条件，从而加速肺纤维化的进程。血管新生由其促进因子与抑制因子共同调节，当血管生成促进因子的水平超过其抑制因子时，二者之间的平衡被打破而引起血管新生。鲁辰希等[48]研究表明，当归补血汤能上调血管新生抑制因子内皮抑素（Endostatin，ES）的表达，下调血管新生促进因子HIF-1α表达，通过抑制血管新生，改善肺部缺氧状态，减轻肺纤维化程度。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导血管新生的关键因子，能促进血管内皮细胞增殖和迁移，增加血管的通透性，进而促进新的血管生成[49]。范锐等[50]研究发现，补阳还五汤能降低肺纤维化大鼠血清中血管新生促进因子VEGF、血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）水平，升高血管新生抑制因子色素上皮源性因子（Pigment epithelium derived factor，PEDF）水平，减少肺组织TGF-β1、Smad3蛋白的表达，进而减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。陈炜等[51]研究表明，参七虫草方能降低肺纤维化大鼠肺组织中PI3K、AKT、HIF-1α和VEGF的表达，通过减少血管异常新生改善肺纤维化病变，其机制可能与抑制PI3K/AKT/HIF-1α通路有关。黄芪与当归是常用的药对组合，黄芪善补脾肺之气，当归长于补血活血，黄芪得当归之辛散则补气而不壅滞，当归得黄芪之温补则气旺而血活，两药相须为用可共同发挥益气活血之功效。羟脯氨酸（Hydroxyproline，HYP）是体内胶原蛋白所独有的成分，常以此作为衡量胶原组织代谢的重要指标。耿青霞等[52]研究表明，黄芪和当归醇提取物与水提取物的优化配方能有效减少肺纤维化大鼠肺组织中HYP含量，降低TGF-β、VEGF的表达水平，通过抑制血管新生减轻大鼠肺纤维化。

4.6 其他机制

除上述机制外，益气活血类方药尚可通过激活细胞自噬、调节免疫平衡、调控纤溶活性等机制发挥其抗肺纤维化的作用。细胞自噬是机体对自身的保护性机制，指细胞通过溶酶体将受损的细胞器、异常的蛋白质和入侵的病原体等降解为可供机体重新利用的生物原料，从而使细胞实现自我更新和适应代谢应激所带来的不良影响。研究发现，自噬不足促进肺纤维化的发生发展，而激活自噬能通过促进成纤维细胞凋亡、减少成纤维细胞增殖分化、改善上皮细胞衰老与凋亡、抑制上皮间质转化等多种途径延缓肺纤维化进程[53]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）是调控自噬的中心枢纽，能够整合细胞内物质与能量变化信息而决定细胞自噬的水平。潘怡等[54]研究发现，补阳还五汤能降低肺纤维化小鼠肺组织mTOR的表达，并下调自噬标志蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（Microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）的水平及自噬小体数量，表明该方可通过抑制mTOR通路激活自噬，进而发挥抗肺纤维化作用。免疫应答是IPF发病过程中重要的病理环节，免疫细胞及其分泌细胞因子是促进肺纤维化发展的关键因素，其中辅助性T细胞1（T helper 1 cells，Th1）分泌的抗纤维化因子与辅助性T细胞2（T helper 2 cells，Th2）分泌的促纤维化因子失衡与肺纤维化形成密切相关。化纤汤中重用黄芪大补脾肺之气，配伍丹参、白芍、鸡血藤养血活血，五味子、淫羊藿补益肺肾、纳气平喘，故全方肺脾肾同补，气血并调，可协同发挥益气活血之功效。白文等[55]、王少杰等[56]研究发现，化纤汤能减少肺纤维化大鼠肺组织中HYP含量，降低支气管肺泡灌洗液中TGF-β1水平，并能下调其中Th2型细胞因子IL-4的含量，而上调Th1型细胞因子γ干扰素（interferon-γ, IFN-γ）的含量，通过调整Th1/Th2细胞因子平衡减轻肺纤维化的程度。凝血与纤溶系统失衡是推动肺纤维化发展的重要因素，肺组织损伤触发外源性凝血途径，进而激活凝血级联反应，导致纤维蛋白在肺内大量沉积，从而加速纤维化形成。尿激酶型纤溶酶原激活物（Urokinase-type plasminogen activator，uPA）及纤溶酶原激活物抑制剂1（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）在纤溶系统的调节中扮演着重要角色，uPA可通过激活纤维蛋白酶而降解沉积在肺内的纤维蛋白及ECM，而PAI-1则可抑制uPA的活性发挥相反作用[57]。Wang等[58]研究表明，当归补血汤能降低肺纤维化大鼠肺组织中TGF-β1、Smad3和PAI-1的水平，抑制α-SMA、HYP、Col-I、Col-III等纤维化标志物的表达，提示当归补血汤可能通过TGF-β1/Smad3/PAI-1通路减少胶原沉积，从而抑制肺纤维化进展。

5 讨论

随着工业化及人口老龄化进程加快，IPF的发病率呈逐年上升趋势，目前已成为威胁人类健康与生命的重大疾病。IPF是一种慢性进展性肺部疾病，肺组织纤维化病变渐进性发展导致肺功能持续恶化，患者活动耐力明显降低，出现进行性劳力性呼吸困难，严重影响了患者的身心健康和生活质量，同时该病远期预后较差，急性发作及各种严重的肺内外并发症均可使病情进一步恶化，患者最终因呼吸功能衰竭而死亡。然而IPF病因不明，病理机制复杂，目前尚无特效药物，现有药物和肺移植带来的不良反应及风险亦不容忽视。中医药从整体出发准确把握IPF发病过程中气虚血瘀这一核心病机，临床上运用益气活血类方药对IPF起到良好的治疗作用，可有效缓解患者的临床症状、延缓疾病进展，且不良反应少、经济成本低，在提高患者的生活质量和改善疾病预后方面具有重要的意义。本研究发现益气活血类方药主要通过抑制炎症反应、改善细胞外基质代谢、干预上皮/内皮间质转化、抗氧化应激、减少血管新生、激活细胞自噬、调节免疫平衡、调控纤溶活性等多重机制发挥抗肺纤维化作用，相关机制见表1。

目前益气活血类方药治疗IPF机制相关的研究取得了较大进展，但仍然存在很多不足之处。首先，中药复方具有多成分、多途径、多靶点协同作用的特点，当前主要研究了中药复方的整体疗效，但在分子层面，对其活性成分、作用靶点、作用途径以及各成分之间的效能关系的研究尚显不足。其次，由于临床病例数量相对受限、研究受医学伦理的限制、实验条件难以严格控制、人体肺组织标本较难获取等因素的影响，目前的研究主要从动物实验、细胞实验等层面揭示了益气活血类方药治疗IPF的作用机制，缺乏基于人体血液及肺组织标本的相关实验研究，因动物或细胞疾病模型与人体疾病存在一定差异，故难以准确地反映药物对人体复杂的作用机制。此外，与实验研究相比，中药复方治疗IPF的临床研究相对滞后，实验研究成果未能进一步转化，限制了中医药在临床的推广应用。因此，遵循中医理论基础，借助现代多学科知识与研究手段，深入挖掘益气活血法治疗IPF的物质基础及作用机制，并通过基于人体标本的基础研究使动物或细胞实验获得的结果进一步得到验证，从而更为系统确切地揭示益气活血法治疗IPF的科学内涵，将是下一步的发展目标。除此之外，尚需进一步融合基础研究的成果，积极开展多中心大规模的随机对照试验，促使基础研究成果在临床上转化应用，提高基础研究对临床治疗的指导价值。