老年合理用药评价与干预综合管理共识

2023-11-07王建春赵勇朱效娟殷青青王曙霞张文张雅慧张喜雨李慧杰王春玲黄海力李胜刘智鸿方书珍朱平

老年医学研究 2023年5期

王建春，赵勇，朱效娟，殷青青，王曙霞，张文，张雅慧，张喜雨，李慧杰，王春玲，黄海力，李胜，刘智鸿，方书珍，朱平

1 山东第一医科大学附属省立医院老年科，山东济南 250021；2 中国人民解放军总医院老年科，北京 100089；3 首都医科大学附属北京朝阳医院全科医学科，北京 100020；4 山东省药物研究所，山东济南 250001；5 济南市绿苑福鼎老年公寓，山东济南 250000

一前言

1 老年患者合理用药现状

1985 年WHO 最早提出合理用药的概念，将其定义为“要求患者接受的药物适合其临床需要，药物的剂量符合其个体需要，疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉”。为更好地促进药物合理使用，WHO还成立了合理用药国际网络机构（INRUD），该机构通过有效设计、评价等措施，提高药物使用的合理性。

随着年龄的增长，多病共存现象显著增加［1-2］，多重用药情况不可避免。目前国际上对多重用药尚无公认定义，通常是指患者同时使用5 种及以上药物，更重要的是指患者使用超出临床需要的药物治疗，强调不必要的用药，如用药无明显指征、有指征但剂量使用不当、或目前尚无证据证明有效。事实上，多重用药涵盖内容非常复杂，不仅包括使用药物的数量、剂量，还涉及不适当用药、药物与药物之间的相互作用，以及药物与疾病之间的相互作用等。不适当用药在多重用药中占了很大比例，它是指药物使用的风险大于益处或药物的使用容易造成药物不良反应（ADRs）。广义的不适当用药包括错误用药、过度用药和用药不足，老年患者不适当用药将会导致ADRs增多。

据文献报道，美国36.8%的老年人存在严重的多重用药问题，平均用药多达10种［3］，欧洲一项流行病学调查表明，32.1%以上老人用药超过5 种［4］；韩国的一项研究表明，83.5%的老年人存在多重用药，服用6 种及以上药物［5］。我国是世界上老年人口最多的国家，老年人多重用药情况也很普遍，据统计，我国60 岁以上老年人有25%服用4～6 种药物，平均用药9种，多者达36种［6］。随着老龄化加剧，多重用药问题日趋严重，除了医疗费用明显增加外，还会因老年人机体变化致使药物在体内蓄积，不良反应发生率增加，严重时会造成肝肾功能异常甚至死亡。如何使老年患者更合理安全用药，已成为我国一项亟需解决的重要公共卫生问题。

2 制约老年患者合理用药的因素

2.1 患者方面因素

2.1.1 病理生理因素随着年龄的增长，老年人各器官的结构和功能发生退化，影响药物在体内代谢的各个过程。①吸收：老年人多存在胃肠道蠕动减弱，影响药物的崩解，药物达峰时间延长，峰浓度降低；部分老年人由于萎缩性胃炎等因素，胃酸分泌减少，胃液pH值升高，影响pH依赖性药物的释放和吸收。②分布：老年人体液总量减少，脂肪比例逐渐增加，血浆白蛋白减少，因此水溶性药物的分布容积减小，血药浓度升高，可能引起药物不良反应；脂溶性药物的分布容积增大，初期血药浓度偏低，起效慢，作用持久，后期随着持续释放，游离型药物浓度随之升高，药效增强的同时容易蓄积中毒。③代谢：肝脏的体积和重量及肝血流量随着衰老过程下降，对药物的代谢能力降低，导致一些药物代谢和清除减慢，半衰期延长。④排泄：随着年龄的增加，肾小球滤过率每年下降1%左右，肾脏对药物的排泄功能下降。

2.1.2 遗传因素除了年龄、身高、体质量、吸烟、饮酒、饮食、生活习惯和环境因素对药物反应有影响外，遗传也是药物反应个体差异的一个重要影响因素。药物进入机体后，经过药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点等共同作用，实现药物代谢动力学和药效动力学过程［7］。代谢酶、转运体和靶点蛋白等是影响药效的重要因素，它们的编码基因也被称为药物反应相关基因。若这些基因存在影响编码蛋白质功能的遗传变异，则可能导致药物在机体内的分布和代谢等过程产生个体差异，不仅会影响药物治疗效果，也可能会引起严重不良反应。

2.1.3 依从性因素药物依从性是指患者用药与医嘱的一致性，是患者对药物治疗方案的执行程度，老年患者普遍存在用药依从性差的问题，发生率约为50%。依从性差会直接影响治疗效果，导致在治疗过程中不能获益甚至发生风险。如，服用降压药和他汀类药物等依从性差的患者，发生心肌梗死、卒中、心绞痛的风险成倍增加；糖尿病患者不按规定服药会发生低血糖或高渗性昏迷。

常见的服药依从性下降原因有：①记忆力减退忘记服药，这是依从性低最常见原因；②对现代医学知识的理解和掌握程度较低，错误地理解治疗目标，自我感觉见好就减量或停药；③害怕出现不良反应；④方案过于复杂；⑤吞咽功能障碍或自己无法服药；⑥视力不好，看不清医嘱或药品说明书，用错药物、用错剂量、漏服或重复服药［8-9］；⑦也有的老年人存在求治心切，单方面认为服药越多病好得越快，除了医生开的药，自己还试着加药［10］。除此之外，还有一些老年人热衷保健品和“偏方”，盲目相信虚假广告，有时发生了危及生命的不良反应都意识不到。

了解依从性下降是由于认知功能障碍导致，还是因为视力或身体其他机能下降造成，并了解老人是独居还是和家人一起生活，便于针对性进行管理。

2.2 医生因素及机构因素老年人往往因身患多系统疾病而存在多专科就诊的情况，有的医生只关注自己专科方面的疾病，而忽略了对老年人全身状况的了解，在多专科制定方案时容易出现重复用药的问题。

目前，在我国以居家养老为基础、社区养老为依托、机构养老为支撑的养老服务体系已经初步形成［11］，但是受制于各种主客观因素，尤其受养儿防老的传统观念影响，大多数老年人不愿意到养老机构养老，认可社区养老服务模式的老年人仅占10.9%［12］，政府养老制度的改革仍跟不上日益严峻的人口老龄化速度［13］。专业养老护理人才缺乏，普及教育和专业培训缺少，带来的后果是很多老年人得不到专业的用药指导和用药监督。

2.3 药物因素药品价格、医保类型、用药方案复杂性、用药种类数量、药物不良反应等均对药物依从性产生影响。老年人身患多病，需要长期同时使用多种药物，如果由于药品价格原因造成经济负担过重，会导致不依从现象；同时，联用多种药物，加之药品说明书内容复杂、字体小、缺乏有效指导等因素，老年人无法正确掌握药物信息，用药方案越复杂，用药依从性越差；此外，使用任何药品均有发生ADRs的风险，对于老年慢性病患者，其服药周期长、用药种类多，药品不良反应也会不同程度出现。上述原因会使患者对长期用药产生畏惧心理，用药依从性下降。

二老年合理用药的评价

如何保证老年人用药方案的安全性和有效性，持续指导、监督并随时根据病情变化及时调整方案，使老年人最大可能地正确、安心用药，是具有挑战性而且非常有意义的课题。

1 老年综合评估

老年综合评估是老年医学的核心技术，具备执业医师、专业护士资质且在当地卫生系统登记者均可成为评估人员。老年患者无论是到医院就诊，还是在养老机构、社区服务机构就医，均应该首先对其进行综合评估，以了解他们在医学、精神心理、社会行为、功能状态方面所具有的能力和存在的问题，包括老人的社交范围、居住环境和社会支持情况，进而为其制订一个全面的、先短期后长期的诊断治疗计划，包括康复和照护计划。在评估的同时了解患者就诊过的所有科室和医疗机构，确认医生为其开具的所有药物以及患者的服药执行情况。对老年患者要定期进行一次全面综合评估。

2 肝、肾等指标的监测

大部分药物是通过肝脏、肾脏来代谢和排泄的。老年人本身肝肾功能减弱，40 岁以后每年肾小球滤过率正常下降1 mL/min，80～90岁老年人肾小球滤过率只有40岁正常人的一半，因此定期监测肝肾功能是必要的。

老年慢性病最常用的调脂、降糖、抗精神病类药物等易引起肝功受损，尤其在原有肝病或长期饮酒的患者中更易发生。除此之外，对治疗癫痫的丙戊酸钠、卡马西平与抗结核的异烟肼、利福平也应高度关注，警惕其可能带来的肝功能损害。短期内过量服用非甾体抗炎药、退烧药也可能引起肝损伤。药物性肝损害一般在用药的1～2 个月内出现，大部分人没有明显的症状，需定期化验才能发现。造成肾损害的药物也有很多，如非甾体抗炎药、部分抗菌药物和抗肿瘤药物等。因此，对主要排泄途径在肾脏的药物，应该定期检测肾功能，必要时考虑减量或延长给药间隔。除此之外，部分老年人长期粗茶淡饭，少油少盐，固执地认为这才是预防高血压、冠心病的健康饮食，结果出现严重贫血、低蛋白血症、低钠血症，甚至出现低渗性昏迷。所以定期检查血常规、生化等指标很有必要。

3 药物基因组学检测

药物基因组学（PGx）是指研究遗传变异所导致的机体对药物反应（毒性和有效性）的个体差异问题［14］。迄今为止，美国FDA 已经批准在275 种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标志物142项［15］。

随着年龄的增长，老年人生理功能、疾病状态、药动学等也随之改变，再加上药物相关基因导致的个体间差异，合理用药面临诸多挑战。通过检测相关基因多态性，可以为药物的疗效和不良反应预测提供依据，指导老年患者合理用药［16］。

三老年合理用药的干预措施

1 组建老年人用药多学科管理团队

传统的用药管理模式需要老年患者到医院不同专科逐一询医问诊，这不仅对行动不便、记忆力减退、听力障碍的老年患者来说是个很大的困难，而且各专科开具的处方难免有作用重复或配伍禁忌的药物。新的老年人用药管理理念是以患者为中心、多学科共同参与、借助标准化用药评估工具全面而又个体化精准管理。这需要一支由临床医师（包括老年科医师、营养师、康复师和心理医生）、临床药师和临床护士等多学科组成的团队共同完成。

很多医院都设立了老年科门诊和临床药学门诊，给前来就诊的老年患者进行老年综合评估并将评估报告录入患者电子档案，便于医生、临床药师制定方案及处方审核时参考。例如，对有严重跌倒风险的患者，应用影响中枢神经系统的药物时需要格外小心；对有高危静脉血栓栓塞风险的患者，要考虑是否给予抗凝药物或采用物理方法预防；对有营养不良或肌少症的患者，营养师、康复师可参考评分给予相应的营养和康复处方。护士是药物治疗的主要执行者，在合理用药过程中起到举足轻重的作用，除了负责老年患者的综合评估，还对老年患者服药执行情况及治疗效果和不良反应做好记录，耐心指导其用药。

医生的职责是全面掌握患者的病情，严格依照适应证和禁忌证，结合综合评估的结果给患者开具处方。老年人患有多种疾病，长期服用很多药物，遇到临时状况时，要抓主要矛盾，将危及生命的问题放在首位处理，根据治疗优先的原则认真审核患者服用的每一种药物，及时停用“预防性药物”“保健性药物”、没有明确疗效的药物或潜在危害大于获益的药物。能用一种药物解决问题就不用两种，不要中药、西药、主要治疗药物、辅助治疗药物一起使用。另外，还要兼顾使用药物治疗之外的手段，如适度的运动可能缓解夜间失眠，充足的睡眠可能有助于治疗抑郁症状。除此之外，还要熟练掌握以下老年人的用药原则：①个体化原则；②半量原则，即“小剂量法则”，国外常称为“start low”“go slow”，即从低剂量开始，缓慢调整用药剂量；③简单原则，减少服药次数或采用单片复方制剂，以有效改善用药依从性；④选药原则，诊断明确是合理用药的前提，尽量避免同时使用有相互作用的药物，对存在吞咽困难等问题的老年患者，给药途径也需要进行调整，如选择液体制剂或适当研磨药片。

临床药师是老年患者合理用药的“守门人”，对药物的化学结构、理化性质、作用特点、不良反应等比较熟悉，因此要当好患者的用药参谋，解答患者疑问，指导患者安全用药。通过处方审核，减少药物滥用、误用和不良反应的风险。

2 运用信息化手段对老年患者用药全程智能化管理

为便利患者且更有效地管理好长期服药问题，近期我们课题组老年用药多学科管理团队开发了一款“老年智能化个体用药评估软件”，可安装于医疗机构电脑上，也可以下载到手机等移动设备。软件设有医生端、药师端和患者端，三者不受场地限制，在家即可互动。

患者或患者家属依照系统提示首先完成电子病历的基本信息录入，如年龄、性别、所患疾病、症状、肝肾功、血常规等化验结果；想要了解服用的任何药物或联合药物是否合理和安全时，只需输入药物名称，点击“药物分析”即可，如有不适当用药就会出现醒目提示，如“×××药物禁忌使用”，或“×××药物慎重使用”。该软件是结合每一位患者具体情况（包括肝肾功等指标）、对单药或多种药物联合使用进行的用药指导，得出的是“智能个体化的用药评估”结果，有别于传统的“合理用药软件”。得到分析结果后患者可在留言区留言或留视频询问解决方案，医生和药师可随时看到留言，并及时予以回复，并告之需注意事项和复诊时间。对所有出现“禁忌”或“慎用”的处方，药师都会在软件药师端进行处方点评，同时反馈给医生和患者。医院或社区养老机构的护士定期给老年患者进行综合评估，并将评估报告传入电子病历，便于医生和药师在调整方案和审核处方时参考。老年多重用药患者就诊流程见下图。

利用信息化技术全程智能管理老年患者用药，对于老年人群而言，有疑问随时可解决，大大提高了患者的安全感，这种主动参与的方式也提高了老年患者主动健康的意识，自觉去获得疾病诊治相关知识，有助于培养健康的生活方式，参与有益于身心健康的体育运动和社交活动。对于医疗服务人员，实现了以疾病为中心向全生命周期管理的转变，服务方式由单一机构向多场景转变。

3 用药依从性的管理

依从性好坏决定着治疗效果，所以我们要锁定依从性差的人群，对其进行重点管理。常采取以下措施：①科学宣教，用通俗易懂的语言介绍常见老年慢性病知识，药物治疗的重要性，让老年患者打消顾虑，积极配合治疗；②设置闹铃提醒吃药，也可以让家人电话或视频提醒服药；③药盒摆药，把每日每餐用药分装在有标记的药盒里，当记不清是否已服药时可以核对；④医生给老年患者选药时，尽量简化方案，选择长效或单片复方制剂提高依从性；⑤对视力不好、生活不便的独居老人，建议到养老机构生活，便于规范管理。

4 药物基因组学指导合理用药

药物基因组学的临床应用可以促进个体化给药的实施，提高临床药物治疗水平。对治疗效果不佳的患者可以通过检测药物基因组学，了解对药物的耐受性，避免可能出现的不良反应，及时采取措施，目前已遴选出100 种需个体化给药的老年患者常用药物，包括中枢神经系统药物43 种、心血管系统药物15种、抗肿瘤药12种等，为合理用药提供指导，从而提升老年人的用药依从性［17］。

根据基因型指导患者个体化用药可以提高药物治疗的有效性、安全性和经济性，对于老年患者而言，了解其用药风险基因信息对改善当前药物治疗问题、优化药物治疗方案和促进临床合理用药尤为重要［18］。