微波消融治疗T1N0M0 乳头状甲状腺癌伴包膜侵犯的初步研究

吴 萍，秦 敏，李 尊，钱 丰

甲状腺结节是临床最常见的浅表器官增生性改变，随着人们生活和工作节奏的加快以及超声体检的普及，越来越多早期甲状腺结节被发现，约0.35%～10.5%结节可进展至恶性肿瘤［1］。病理分型中以乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）居多，约占65%～90%，手术根治性切除是目前主导的治疗方案，5 年生存率可高达90%以上［2］。随着微创外科理念的发展，腔镜术式较传统开放术式创伤更小，并发症更少［3］。此外，保留腺体的微创术式，如甲状腺次全切、保留峡部、甲状腺内肿瘤根治性切除以及前哨淋巴结清扫等在临床中应用越来越多［4］，可在保证肿瘤根治的前提下，尽量保留甲状腺功能，减轻手术创伤程度，改善术后甲状腺激素水平以及患者的生活质量。对于T1N0M0 和T2N0M0 期PTC，采用超声引导下微波消融治疗的创伤性更小，围术期并发症更少，术后康复更快，肿瘤根治率几乎与手术相当，肿瘤复发和转移风险较低［5-7］，深受临床医师和患者的欢迎。但是，对于PTC伴包膜侵犯的病例微波消融是否同样可以取得满意的临床疗效，目前争议较大［8-9］，未形成统一观点，使临床决策增加了难度。PTC 病变延伸至甲状腺包膜、甲周软组织或胸骨甲状肌被认为是甲状腺外扩张（extrathyroidal extension，ETE），T1 期PTC 的ETE发生率约为22.7%，其中4.7%为包膜侵犯［10］。包膜侵犯定义为PTC 结节穿透甲状腺包膜而不附着于周围组织。ETE 尤其是包膜侵犯是手术风险增加、术后并发症、肿瘤残余和复发以及淋巴结浸润性转移的强效危险因素［11-12］。基于此，本研究重点探讨超声引导微波消融治疗T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的可行性和有效性，为临床制定恰当的治疗策略提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性病例总结2017 年3 月至2021 年9 月江苏大学附属武进医院和苏州大学附属第三医院病理确诊PTC 伴包膜侵犯（T1N0M0）患者共86 例，其中男性37 例，女性49 例，年龄44～76 岁，平均（55.3±12.7）岁。纳入标准：①年龄大于18 岁；②单发实性结节，术前经细针穿刺多点活检和病理确诊PTC，超声、CT/MRI 检查证实为T1N0M0，无局部淋巴结转移或远处转移；③符合包膜侵犯定义，超声显示甲状腺包膜与PTC 肿瘤相邻的不连续线性高回声；④超声造影图像清晰可保存，超声引导下微波消融顺利完成，无严重围术期并发症；⑤患者和家属签署手术和研究同意书，临床和随访资料完整。排除标准：①非PTC，非T1N0M0，多发囊实性结节，甲状腺癌远处转移；②接受放射性治疗；③妊娠、哺乳期女性；④对微波消融不耐受。本研究获得伦理学审批（批号：2016-LP045）。

1.2 微波消融流程

所有患者消融前进行实验室检查、颈部和胸部CT 以及超声检查，明确肿瘤具体位置、大小以及周围毗邻结构，采用美国GE LOGIQE9 型彩色多普勒超声诊断仪，11L 型高频线阵探头，频率7～11 MHz。记录所有PTC 结节的3 个正交直径、位置和侵犯包膜，肿瘤体积计算公式V=4πabc/3（V 为体积，a 为最大直径，b 和c 为其他2 个垂直直径）。根据毗邻结构，甲状腺包膜在横向超声图上分为前囊、内侧囊、外侧囊和后囊，前囊指靠近颈前肌的囊，靠近气管的内侧囊，靠近颈动脉鞘的外侧囊，以及靠近咽后间隙的后囊。由2 名经验丰富的超声科医师分别判断是否存在包膜侵犯。

由经验丰富的手术医师采用ECO-100A1 型微波治疗仪（南京亿高微波系统工程有限公司）完成消融术，微波治疗仪工作频率为2 450 MHz，辐射尖端长度为3 mm，功率为25～40 W。患者取仰卧位，颈部伸展，充分暴露肿瘤视野，肘正中静脉穿刺进行静脉造影和输液治疗。采用超声引导下延长和多点微波消融以及液体隔离策略治疗，具体为1%利多卡因局部麻醉，超声引导下插入一根18 号水分离针，针尖置于PTC 结节相对应的甲状腺囊和周围关键结构之间；然后注入生理盐水保持至少5 mm 水分离距离，避免热损伤，隔离带扩展至少5 mm；于PTC 结节中超声引导插入消融系统（中国南京康佑医疗KY-2000，由一个内部冷却的17 G MWA 天线和0.3 cm 的天线头组成），在一个消融点以30 W功率和15～20 s 辐射时间进行固定探头消融，然后在超声引导下将天线尖端移动到下一点，并以相同的辐射功率和时间执行下一次消融，直到重叠消融区域覆盖整个肿瘤。消融过程中持续注入生理盐水作为隔离液，保持隔离带的厚度，防止热损伤。当高回声消融区覆盖整个PTC 时终止消融，超声造影确认完全消融，即消融区完全覆盖肿瘤并延伸肿瘤边缘至少2 mm（图1）。如果消融区内有结节状强化或扩展消融区边缘小于2 mm，应立即进行额外消融。如果患者在消融期间主诉疼痛难以忍受，手术暂停，增加局部麻醉，疼痛明显缓解后手术继续进行。超声造影选择造影剂SonoVue（六氟化硫微泡，意大利米兰Bracco），推荐剂量为0.015 mL/kg，通过肘正中静脉静脉团注SonoVue 后，随后冲洗10 mL 生理盐水。消融前后，通过超声和喉镜评估声带功能，喉神经热损伤相关症状，包括发音异常或呼吸不适。患者持续观察2 h 了解潜在并发症的风险。

图1 微波消融治疗T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的超声图像

1.3 观察指标

采用超声造影测量消融术前1 d 和消融后1、3、6、12 个月的肿瘤最大直径和体积变化，检测消融前和消融后1、3、6、12 个月血清甲状腺激素水平，包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和甲状腺素（free thyroxine，FT4），采用放射免疫法，试剂购自江苏碧云天科技有限公司。记录随访12 个月肿瘤进展率（包括局部复发、新发病灶和淋巴结转移）和并发症。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，消融前后多个时间点统计分析采用重复测量的方差分析；计数资料以例（%）表示；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 消融前后肿瘤最大直径和体积的变化

所有患者均成功完全微波消融和术后12 个月的临床随访，消融总时间50～185 s，平均（135±60）s，水分离体积30～80 mL，平均（52±16）mL。术后1 个月肿瘤最大直径和体积较术前显著增加，随后逐渐缩小，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。63 例（73.3%，63/86）肿瘤完全消失，未检测到局部复发。

表1 消融前后肿瘤最大直径和体积的变化（n=86）

2.2 消融前后甲状腺激素的比较

消融前后各时间点TSH、FT3和FT4水平均无显著变化，均在正常参考范围（P＞0.05），见表2。所有患者术后均未常规应用甲状腺替代药物。

表2 消融前后甲状腺激素的比较（n=86）

2.3 随访肿瘤进展和并发症

7 例（8.1%，7/86）出现肿瘤进展，其中6 例为新发病灶、1 例为淋巴结转移，经二次消融后肿瘤完全消失。轻度嗓音改变（5.8%，5/86）是唯一主要并发症，术后6 个月内缓解。

3 讨论

甲状腺包膜在组织学上定义为靠近甲状腺并包裹甲状腺的结缔组织层，甲状腺包膜贯穿腺体实质，包括血管、淋巴管和神经，但不包括肌肉成分。包膜侵犯往往提示肿瘤恶性增殖和局部浸润，是淋巴结转移的重要风险因素［13］，但是有研究认为［14］，包膜侵犯可能不是触发淋巴结转移的关键因素。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版中意见［15］，ETE 不作为高分化甲状腺癌pT3 期淋巴结转移的病理分期依据，可以降低更积极的外科手术应用，并减少相关并发症。但是，如何正确治疗PTC 伴包膜侵犯仍然存在较大争议。

近年来，热消融在PTC 治疗中的应用取得了可喜的成果。其中微波消融的工作原理是将高频电磁场送入肿瘤内部，使水产生动能最终导致肿瘤组织凝固性坏死，达到根治肿瘤的目的。消融效果与微波的穿透力有关，当前主流频率均能达到精准消融的效果，尤其在超声引导下实时观察消融深度和范围，消融成功率基本达到100%，且不会造成邻近组织的热损伤，安全性较好［16］。与射频消融相比，微波消融输出能量更高，具有更高的靶区温度和更大的消融区域，同时对热传导的依赖性低，受热沉效应影响小，安全可控，效果显著［17-18］。

本研究将超声引导微波消融应用于T1N0M0期PTC 伴包膜侵犯的患者，具有一定的创新性和临床实践指导意义。结果显示所有患者均成功完成微波消融，术后1 个月肿瘤最大直径和体积较术前显著增加，随后逐渐缩小（P＜0.05）。63 例（73.3%）肿瘤完全消失，未检测到局部复发。术后肿瘤直径和体积增大考虑是消融后炎性渗出或者细胞坏死的结果。宋青等［19］探讨了超声引导下射频消融治疗甲状腺峡部微小乳头状癌的安全性和有效性，术后无不良反应和并发症发生，超声短期观察无转移征象，凝固性坏死区吸收良好。潘蔚芸等［20］也认为，超声引导下热消融术治疗甲状腺囊实性结节安全、有效。本研究还观察到，消融前后各时间点TSH、FT3和FT4水平均无显著变化，均在正常参考范围（P＞0.05）。所有患者术后均未常规应用甲状腺替代药物。提示微波消融对甲状腺损伤轻微，不影响甲状腺正常功能。与外科切除术相比，降低了术后甲状腺功能减退的发生风险，患者生活质量更优。陈吉东等［21］研究也表明，经皮微波消融治疗低风险甲状腺微小乳头状癌安全、有效，不影响甲状腺分泌激素的功能，提升了患者的生活质量。

本研究随访发现，肿瘤进展发生率为8.1%，经二次消融后肿瘤完全消失。5.8%出现轻度嗓音改变是唯一主要并发症，术后6 个月内缓解。提示微波消融的安全性较好，肿瘤复发后仍可进行二次消融，并发症轻微，基本不影响患者的生活质量。消融过程中使用水隔离技术是确保安全有效的关键因素［22］。本研究采用扩张和多点消融策略，提高了消融成功率，也是肿瘤进展率低的重要原因［23-24］。本研究表明，超声引导微波消融是T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的安全治疗方案。消融术后局部复发率低，并发症发生率相对较低，归因于消融策略的创新。当PTC 结节侵入包膜时很难进行长时间消融，同时确保安全。通过连续注射生理盐水，成功将侵入的甲状腺包膜与周围的关键结构分离；侵犯的前囊与颈前肌分离，内侧囊与气管分离，外侧囊与颈动脉鞘分离，后囊与咽后间隙分离。这种策略可以确保完全消融，同时保护周围结构免受热损伤。特别是当内侧囊受到侵犯时持续注射生理盐水，成功将肿瘤与气管和喉返神经分离，在整个消融过程中周围的关键结构被推离消融区，可以有效防止热损伤［25］。

本研究也有一定局限性：首先为单中心、回顾性研究，可能导致病例选择的偏倚性，下一步通过多中心、前瞻性大样本随机临床对照试验进行更长时间的随访以获得更准确的结论；其次，未设置对照组，无法证实微波消融比外科切除治疗PTC 伴包膜侵犯的临床预后更佳。

综上所述，超声引导微波消融治疗T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯具有较好的安全性和临床疗效，可作为临床决策的优先选择，值得推广应用。