肝门部胆管癌门静脉栓塞后剩余肝脏体积增生速度预测因素分析

黄 剑，张小锋，闫少磊，徐振远，王向东，何成健，周 静，徐 伟，葛乃建，杨业发

肝门部胆管癌恶性程度很高、预后较差，仅20%～35%患者就诊时符合手术指征［1］，外科手术切除范围大，术后并发症多［2-3］。并发症中最严重的是剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）保留不足导致的急性肝衰竭，发生率为22%～33%，病死率高达52%～68%，因此术前增加FLR 是防止术后肝衰竭最有效策略［3-6］。目前临床上广泛采用的增加FLR 方式为门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE），但术后仍有约32%患者无法完成根治性手术，主要原因为等待FLR 增生时肿瘤进展，其次为FLR 增生缓慢或不增生［7-8］。

本中心既往研究发现，PVE 后约3 周部分患者肝脏体积复测时FLR 增生不理想，不得不花更长时间等待增生。目前鲜见研究报道肝门部胆管癌PVE 后患者FLR 增生与时间的关系。本研究分析肝门部胆管癌PVE 后FLR 增生的影响因素及FLR 增生与时间的关系，以指导预测PVE 后大致外科手术时间。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年1 月至2022 年1 月在海军军医大学附属东方肝胆外科医院完成PVE 治疗的107例肝门部胆管癌患者临床资料。排除临床资料收集不全、失访及未按要求接受2 次三维体积测定的44 例患者，最终63 例纳入本次研究。

1.2 患者纳入与排除标准

纳入标准：①术前病理或临床诊断为肝门部胆管恶性肿瘤；②有胆管癌根治术手术指征并签署知情同意书；③FLR 经三维成像测定＜45%；④肝功能Child-Pugh 分级为A 级，或梗阻性黄疸经皮经肝胆管引流术（PTCD）后胆红素下降至85.5 μmol/L 以下。排除标准：①三维成像测定FLR≥45%；②肿瘤肝内转移无法切除或肝外转移；③Child-Pugh 分级为B/C 级；④预保留肝叶内门静脉闭塞、血栓或癌栓无法穿刺；⑤伴有其他疾病不适合行PVE 或外科手术治疗。

1.3 手术操作

患者PVE 前1 周内及PVE 后2 周后接受三维体积测量，主要计算左右半肝体积、肿瘤体积、全肝体积（total liver volume，TLV）、FLR，并计算FLR/TLV 比值［9］。PVE 手术：彩色超声导引下21 G EV 针由对侧路径穿刺门静脉左/右支并置管造影，黑泥鳅导丝联合导管超选门静脉一级分支，再微导管超选进入二级分支；以α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）组织胶或聚乙烯醇（PVA）微球联合弹簧圈栓塞门静脉各分支，可于距门静脉主干开口1 cm 远侧使用可解脱带纤维毛弹簧圈（美国Boston 科技公司）栓塞，防止栓塞剂移位致异位栓塞［10］。待第2 次三维体积明确FLR 符合要求后，再行外科肝门部胆管癌根治切除术。

1.4 观察指标

主要观察指标：FLR 增生速度影响因素、FLR 增生速度［（PVE 后FLR/TLV-PVE 前FLR/TLV）/PVE后至复查肝脏增强CT 时间］及简单预测增生速度模型公式。次要观察指标：PVE 及外科手术并发症、肝门部胆管癌手术率。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，PVE 前后资料对比用配对t 检验；分类计算资料以例数或百分比表示，用χ2检验。多重线性回归分析FLR 增生速度的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

63 例患者中43 例因梗阻性黄疸PVE 前接受PTCD 减黄治疗，8 例术前出现胆道感染。PVE 前后总胆红素（total bilirubin，TBil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、国际标准化比值（INR）、血小板计数（PLT）比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 患者一般临床资料

PVE 前后体积变化见表2。PVE 后（25.43±11.01）d患者FLR、FLR/TLV 与PVE 前相比显著增加（均P＜0.05），每日FLR 增生速度为（0.47±0.29）%，PVA 组、NBCA 组分别为（0.40±0.27）%、（0.56±0.30）%（t=2.213，P=0.03）。多重线性回归分析显示，胆道感染（t=-2.07，P=0.04）、ALP 升高（t=-2.99，P=0.004）是FLR 增生速度的影响因素（见表3），且胆道感染及ALP 升高会减缓FLR 增生速度。获得每日FLR/TVL 增生的简单预测公式为：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2（Y 为FLR/TVL每日增生速度，X1为ALP，X2为胆道感染）。

表2 PVE 前后体积变化（±s）

表2 PVE 前后体积变化（±s）

表3 多重线性回归分析FLR 增生速度的影响因素

手术相关并发症见表4。1 例栓塞部位胆汁瘤，1 例NBCA 胶脱落移位致门静脉左支远端误栓，均未影响后续手术；1 例（1.59%）出现门静脉主干血栓，致左肝体积较PVE 前缩小，失去手术指征。

表4 手术相关3～4 级并发症

PVE 后肝门部胆管癌根治术及预后显示，63 例PVE 患者中55 例（87.30%）最后成功完成肝门部胆管癌根治术，8 例未接受肝门部胆管癌根治术患者中肿瘤进展及转移5 例，FLR 增生不足2 例，PVE后门静脉血栓致FLR 减少1 例。30、90 d 内各死亡2 例。

3 讨论

肝门部胆管癌术后肝衰竭发生率及病死率均较高，主要原因为术后FLR 不足［3，6］，FLR＜45%患者术后因肝衰竭死亡高达29%，90 d 内病死率达31%［8］。PVE 是临床上促进FLR 增生的标准治疗方法，可有效拓宽肝门部胆管癌手术适应证，降低手术相关并发症发生率及术后死亡率，但部分患者即使接受PVE，也仍无法完成二期手术切除肿瘤［2-3，6］。有Meta 分析发现，PVE 后仍无法二期手术切除肝恶性肿瘤患者占24.1%～36.0%，主要原因为肿瘤进展及肝脏增生不足［8］。本研究中PVE 至二期手术时间为（25.43±11.01）d，8 例（12.7%）未完成胆管癌根治术患者中5 例因等待FLR 增生时肿瘤进展，2 例为FLR 增生不足，1 例为PVE 术后门静脉血栓致FLR 较术前反而减少。多项研究认为，PVE 至二期外科手术时间为16～49 d［3，11］。这很难让临床医师把握，等待FLR 增生时间太长会因肿瘤进展失去手术机会，太短FLR 增生又不足。

提高FLR 增生速度有利于缩短二期手术时间，增加患者手术机会。PVE 多主张门静脉近侧联合远侧全程栓塞，近侧避免门静脉再通，远侧减少动脉门静脉分流［11-12］。国内外研究认为，NBCA 组织胶对FLR 增生的效果可能比PVA、明胶海绵等更好［13-14］。本中心2019 年前采用PVA 颗粒联合弹簧圈行肝门部胆管癌术前PVE 治疗，之后开始以NBCA 胶栓塞门静脉，发现其促进FLR 增生的效果较好于PVA联合弹簧圈［10］。本研究中多重线性回归分析结果虽未说明栓塞材料优劣，但进一步独立样本t 检验对比了两种材料对FLR 增生速度的影响，结果NBCA还是优于PVA（t=2.213，P=0.03），与既往国内外研究报道结果类似。

多种调控因子和相关因素均可影响肝细胞增生，主要生长因子包含肝细胞生长因子、内皮细胞生长因子及转化生长因子-α，相关影响因素包含糖尿病、营养不良、年龄、感染、慢性肝脏炎症及胆道梗阻等［15-17］。为了明确各因素对FLR 增生速度的影响及简单预测增生速度的模型，本研究对患者各因素行多重线性回归分析，结果显示胆道感染及ALP是影响FLR 增生速度的因素。肝门部胆管癌常伴发梗阻性黄疸及胆道感染。胆道感染后肝实质内出现严重炎症反应，各种炎症因子损伤破坏肝细胞可导致肝细胞增生不良［15］。胆道梗阻检验上表现为TBil和ALP 升高，ALP 值代表肝脏胆汁淤积程度，胆汁淤积严重时肝细胞增生也较慢［16］。本研究显示TBil并非影响FLR 增生速度的因素，可能与43 例患者术前接受PTCD 减黄治疗有关，PVE 前TBil 并不能真实反应肝脏胆汁淤积程度；肝硬化也不是FLR 增生速度的影响因素，仅有6 例患者有肝硬化且并不严重，肝门部胆管癌与肝细胞癌病因不同，与乙型肝炎、肝硬化关系并不大，故小样本病例不一定能反应真实情况。本研究最终得到每日FLR/TVL 增生的简单预测公式为：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2，可简单预测PVE后复测FLR 时间，避免盲目选择手术时间。

本研究存在一定局限性：①患者第2 次测量肝脏FLR 时间因无确切的体积增生模型，均依据国内外研究估算2～6 周，故不排除部分患者可能会因等待时间太长错过手术机会；②有44 例患者未纳入研究，今后将严格加强患者诊治规范与随访；③样本量相对较小，不排除可信度下降，需进一步扩大样本量，以改良FLR/TVL 增生估算公式。

综上所述，PVE 可有效促进肝门部胆管癌患者FLR 增生，胆道感染及ALP 升高会减缓FLR 增生速度，FLR/TVL 增生速度简易预测公式有助于指导选择二期手术时间。尚需通过扩大样本量，进一步提高PVE 后FLR 增生速度模型的准确性和实用性。