三阴性乳腺癌新辅助化疗后强化治疗研究进展

刘龙娇, 姚宇锋

据全球癌症中心统计的数据,乳腺癌已成为全世界女性恶性肿瘤第一位,2020年有约230万新发病例[1]。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)占所有乳腺癌的11%～20%,其特征是通过免疫组化(immunohistochemistry,IHC)评估的雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal groth factor receptor2,HER2)缺乏表达(<1%)[2]。重要的是,与其他的乳腺癌亚型相比,TNBC的生物学行为表现为高侵袭、高转移倾向和较差的5年相对生存率;临床上,TNBC的肿瘤在诊断时往往较大,级别较高,并且常累及淋巴结[3-4]。随着广泛研究的开展,在过去的10年中人们对TNBC复杂的分子类型和遗传背景的认识逐渐提高。Lehmann等[5]通过高通量二代测序(NGS)这一新兴技术证实了肿瘤间和瘤内的异质性,并提出了TNBC 6种不同的分子亚型:基底样1(BL1)、基底样2(BL2)、间充质(M)、间充质干样(MSL)、免疫调节(IM)和腔内雄激素受体(LAR)。Burstein等[6]通过对198个TNBC进行RNA和DNA的分析,提出了TNBC的四种分子分型,包括:BLIS(基底样免疫抑制)、BLIA(基底样免疫激活)、M和LAR。Lehmann等[7]在2016年重新将TNBC分为4种亚型:BL1、BL2、M和LAR,并通过PAM50证明在TNBC亚型中,大多数BL1、BL2和M是基底样型,而LAR富集于HER2和管腔亚型中。

由于缺乏明显的生物靶点,TNBC治疗策略的发展多年以来一直受到限制,常规化疗药物主要包括蒽环类药物和紫杉类药物。术前的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)能够减轻肿瘤负担并为乳房和腋窝的手术降级,并最终以病理完全缓解率(pathological complete response,pCR)作为有价值的生存预测标志物[8]。NAC不仅能够提高保乳率,在无病生存期(disease-free survival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)方面也显示出与辅助化疗相当的益处[9]。值得注意的是,NAC后达到pCR预示着良好的预后[10]。研究发现,NAC对于TNBC患者的临床重要性比其他类型的乳腺癌更大,TNBC患者NAC后的pCR(30%～40%)高于其他乳腺癌亚型[8]。CTNeoBC研究结果显示,与没有达到pCR(non-pCR)的患者相比,达到pCR对TNBC患者的预后效果最强,具有更好的无事件生存期(event free survival,EFS)(HR=0.24,95%CI:0.18～0.33)和OS(HR=0.16,95%CI:0.11～0.25);相反,那些non-pCR的患者复发风险更高[11-12]。

对于那些non-pCR的高危患者,亟需相应的处理。目前,已有大量的研究发现对于那些NAC后non-pCR的TNBC患者,后续加以强化治疗能够显著提高患者的生存期和生存质量。对于TNBC NAC后强化治疗研究的主要药物类别包括:一般的化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)等。本文将汇总目前已经发表的相关临床试验研究,实时追踪最新的研究进展,以帮助临床医生更全面地了解TNBC NAC术后强化治疗的临床疗效,为之后深入的研究作铺垫,以期尽早投入临床应用中,让更多的TNBC NAC患者获益。

1 一般的化疗药物

1.1 卡培他滨 研究人员发现在标准辅助化疗中加用卡培他滨可改善乳腺癌患者DFS或OS。FinXX研究是一项随机、开放、多中心试验,评估卡培他滨与含有紫杉类和蒽环类药物治疗早期乳腺癌的辅助化疗方案的整合情况[13]:在2004年1月27日至2007年5月29日期间,共累积了1 500例腋窝淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX,包括3个周期的多西他赛(T)加卡培他滨(X),然后是3个周期的环磷酰胺,表柔比星和卡培他滨(CEX,753例患者),或T-CEF,包括3个周期的多西他赛,然后是3个周期的环磷酰胺,表柔比星和氟尿嘧啶(CEF,747例患者),并对在患者约15年随访的基础上对OS进行了协议计划分析。截至2020年12月31日,TX-CEX组存活患者的中位随访时间为15.3年,T-CEF组为15.4年,分配到TX-CEX组的患者比分配到T-CEF组的患者存活时间更长(RR=0.81;95%CI:0.66～0.99;P=0.037),TX-CEX组的15年生存率为77.6%,T-CEF组为73.3%。在探索性亚组分析中,ER阴性癌症患者和接受TX-CEX治疗的三阴性癌症患者往往比接受T-CEF治疗的患者生存期更长。结论:在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加用卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。这项研究纳入了TNBC以外的乳腺癌亚型患者,亚组分析表明TNBC受试者受益更明显。

CREATE-X研究评估NAC后续卡培他滨强化治疗[14]:随机分配910例HER2阴性残留浸润性乳腺癌患者在NAC(含蒽环类药物、紫杉或两者)后接受术后化疗强化治疗,试验组后续使用卡培他滨,对照组不使用。主要终点是DFS,次要终点包括OS。结果:卡培他滨组的DFS比对照组长(74.1%vs.67.6%;HR=0.70;95%CI:0.53～0.92;P=0.01)。卡培他滨组的OS比对照组长(89.2%vs.83.6%;HR=0.59;95%CI:0.39～0.90;P=0.01)。对于TNBC,卡培他滨组DFS为69.8%,对照组为56.1%(HR=0.58;95%CI:0.39～0.87);OS为78.8%和70.3%(HR=0.52;95%CI:0.30～0.90)。手足综合征是卡培他滨最常见的不良反应,发生在卡培他滨组73.4%。结论:在包含蒽环类、紫杉类或两者的标准NAC后,加用卡培他滨辅助治疗可安全有效地延长病理检查中残留浸润性疾病的HER2阴性乳腺癌患者的DFS和 OS。

GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01是卡培他滨作为标准新或/和辅助化疗后辅助治疗早期TNBC患者的Ⅲ期试验[15]:纳入研究人群为可手术、淋巴结阳性或淋巴结阴性且肿瘤大小≥1 cm的TNBC患者,既往接受过含蒽环类药物和(或)紫杉烷类药物的化疗。最终876例患者被随机分配到卡培他滨(n=448)或观察组(n=428)。中位年龄为49岁,55.9%为淋巴结阴性,73.9%为基底亚型,67.5%既往接受过蒽环类药物+紫杉类药物。中位随访时间为7.3年。与观察组相比,卡培他滨组的DFS没有显著延长(HR=0.82;95%CI:0.63～1.06;P=0.136)。在预先计划的亚组分析中,非基底型患者似乎受益于加用卡培他滨,非基底型和基底型DFSHR为0.53vs.0.94(P=0.694),OSHR为0.42vs.1.23(P=0.0052)。卡培他滨的耐受性符合预期,75.2%的患者完成了计划的8个周期。结论:这项研究未能显示早期TNBC患者在标准化疗中加入延长卡培他滨的DFS有统计学意义。在预先计划的亚组分析中,表达基底样生物标志物细胞角蛋白5/6(CK5/6)或EGFR(23)的患者没有从卡培他滨中受益,但被IHC归类为非基底样的患者确实从卡培他滨中获得非常显著的益处,对于IHC非基底样与基底样,OSHR为 0.43vs.1.23(P=0.005),DFS(HR为0.53vs.0.94(P=0.06)。因此,与非基底亚型受影响的患者相比,TNBC 基底亚型患者从卡培他滨获益可能更少,并且gBRCA1/2pv 患者通常发展为 TNBC 的基底亚型。

SYSUCC-001随机临床试验评估早期TNBC标准辅助化疗后低剂量卡培他滨维持治疗的疗效和不良反应[16]:开放、多中心、随机的Ⅲ期研究,于2010年4月至2016年12月在中国13个学术中心和临床地点进行随机临床试验,最终随访日期为2020年4月30日。纳入患者(n=443)为患有早期TNBC,并已完成标准辅助化疗。符合条件的患者以1∶1的比例随机分配至卡培他滨组(n=222),每天两次口服,剂量为650 mg/m2,持续1年,不间断和在完成标准辅助化疗后观察组(n=221)。主要终点是DFS。次要终点包括EFS、OS、局部区域无复发生存期和不良事件。在随机分组的443例妇女中,434例被纳入完整分析(T1/T2期,93.1%;节点阴性,61.8%)(98.0%完成试验)。中位随访61个月后,观察到94例事件,包括卡培他滨组38例事件(37例复发和32例死亡)和观察组56例事件(56例复发和40例死亡)。卡培他滨组估计的5年DFS为82.8%,观察组为73.0%(HR=0.64;95%CI:0.42～0.95;P=0.03),估计的 5 年OS为 85.5%vs.81.3%(HR=0.75;95%CI:0.47～1.19;P=0.22),估计的 5 年局部区域无复发生存率为 85.0%vs.80.8%(HR=0.72;95%CI:0.46～1.13;P=0.15)。最常见的卡培他滨相关不良事件是手足综合征(45.2%),7.7%的患者经历3级事件。结果表示:在接受标准辅助治疗的早期TNBC女性中,低剂量卡培他滨维持治疗 1 年可显著改善5年DFS。

现在已有大量的证据表明,对于TNBC患者未实现pCR的患者,加用卡培他滨强化辅助治疗能够有效提高患者的DFS和OS,尤其对于非基底样亚型乳腺癌。

1.2 铂类 铂类化合物属于细胞周期非特异性药物,临床管理中主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。自1960年代首次推出以来,铂类已广泛用于恶性肿瘤,如肺癌、卵巢癌和胃肠道癌[17-19]。铂类作用机制依赖于与DNA形成链间交联,抑制DNA复制,破坏DNA双链,介导肿瘤细胞坏死或凋亡,最终发挥抗肿瘤作用[20-21]。乳腺癌易感基因(BRCA1/2)是通过同源重组参与双链DNA损伤修复途径的肿瘤抑制因子[22]。BRCA突变可导致同源重组缺乏,使TNBC对引起DNA损伤的化疗药物敏感。一旦铂类药物进入肿瘤细胞并破坏DNA双链,BRCA1促进DNA修复系统修复受损的DNA,并通过强大的DNA修复能力赋予对铂的抗药性;相反,BRCA1突变导致HR功能障碍,并引起肿瘤细胞对铂的凋亡[23-24]。临床前研究表明,胚系BRCA1突变细胞对铂类药物比BRCA1野生型细胞更敏感[25-26]。一项回顾性研究收集了102例BRCA1突变患者,他们接受多种化疗方案,包括环磷酰胺-甲氨蝶呤(CM)-氟尿嘧啶(CMF)、多柔比星-多西他赛(AT)、多柔比星-环磷酰胺(AC)、氟尿嘧啶-AC(FAC)和顺铂单药治疗[27]。最终,顺铂单药治疗组的pCR率最高(83%),表明单药顺铂优于其他常规方案。

除了使用铂类单药治疗TNBC人群的NAC外,铂类药物与其他化疗方案(蒽环类/紫杉烷类药物)联合使用是否可以达到更高的pCR率也得到了研究。GeparSixto研究是一项随机Ⅱ期试验,旨在评估TNBC或HER2阳性乳腺癌患者中,在紫杉类和蒽环类药物化疗和靶向治疗(曲妥珠单抗/拉帕替尼或贝伐珠单抗)的基础上加用卡铂[28]。158例TNBC患者被随机分配额外接受卡铂治疗,另157例患者作为对照组。最终数据显示,卡铂组pCR率为53.2%,对照组为36.9%(P=0.005)。此外,在卡铂组观察到患者DFS明显更好(HR=0.56;95%CI:0.34～0.93;P=0.022)。值得注意的是,加用卡铂与血液学和非血液学不良反应显著增加有关。WAS-ADAPT-TN试验也发现了NAC中联合使用卡铂的积极作用,这是一项比较白蛋白紫杉醇加卡铂与白蛋白紫杉醇加吉西他滨治疗TNBC的Ⅱ期随机研究[29]。在336例符合条件的受试者中,卡铂组的pCR率较高(45.9%vs.28.7%,P=0.002),毒性可耐受。与既往研究一致,一篇收集9项随机对照试验(n=2 109)的Meta分析的文章也显示,含铂NAC方案可将pCR率从37.0%显著提高至52.1%(OR=1.96;95%CI:1.46～2.62;P<0.001)[30]。基于这些数据,在TNBC新辅助治疗中蒽环类/紫杉烷类药物中添加铂已被美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌纳入临床实践指南[31]。

然而,尚不清楚pCR率的增加是否有助于改善生存结局。CALGB40603试验的生存结果显示,5年EFS和OS与pCR相关,但与加用卡铂无关[32]。UMIN000003355研究的长期随访数据显示,在NAC中加用卡铂可显著改善TNBC患者的DFS(HR=0.22;P=0.015)和OS(HR=0.12;P=0.046)[33]。更重要的是,达到pCR的患者比未达到pCR的患者具有更长的DFS(HR=0.22;P=0.008)和OS(P=0.003)。BrighTNess研究的次要终点是4年DFS,含卡铂方案治疗的患者为79.3%,而未使用卡铂的患者为68.5%(P=0.02)。此外,在GeparSixto试验中,接受卡铂治疗的患者3年DFS延长(86.1%vs.75.8%;HR=0.56;P=0.024);卡铂组3年OS为91.9%,而不含卡铂组的3年OS为86.0%(HR=0.6;P=0.109)[34]。总之,目前的证据不足以阐明pCR与长期生存之间的相关性,仍然需要更多的随访数据加以证实。

卡培他滨在NAC后残留病灶的TNBC患者后续强化治疗的积极作用已经显现,那么铂类的作用如何呢?ECOG-ACRIN EA1131为铂类化疗与卡培他滨在NAC后残留TNBC患者中的随机Ⅲ期术后试验[35]:2015—2021年期间,纳入临床Ⅱ期或Ⅲ期在NAC后乳房中肿块直径≥1 cm的TNBC患者(n=400);随机分配至铂类组(卡铂或顺铂每3周1次持续4个周期)和卡培他滨组(卡培他滨每3周1次持续6个周期)。结果显示:308例(78%)基底亚型TNBC患者中位随访20个月和120次侵袭性无病生存期(iDFS)事件(占完整信息61%)后,铂类药物的3年iDFS为42%(95%CI:30～53),而卡培他滨为49%(95%CI:39～59)。3级和4级毒性在铂类药物中更为常见。结论:与卡培他滨相比,铂类药物不能改善基底亚型TNBC RD患者在NAC后的结局,并且铂类药物的毒性更严重。无论研究治疗如何,受试者的3年iDFS都低于预期,这突出表明这一高风险人群需要更好的治疗方法。

1.3 其他 在过去几年中,节拍化疗(mCTH)由于具有抗血管生成和免疫刺激的机制,大量相关研究得以开展以应用于改善TNBC患者在早期和转移环境中的治疗结果。一项研究目的是比较维持mCTH与无维持治疗的辅助化疗后TNBC的DFS和OS,将TNM Ⅱ～Ⅲ期的TNBC患者分配到2个组:第1组,3个周期FEC-100,然后3个周期多西他赛、卡铂,然后维持mCTH 1年;第2组,3个循环FEC-100,然后3个循环多西他赛[36]。2008年11月至2014年12月期间,共招募了158例患者(第1组78例和第2组80例),平均年龄为46岁,第1、2组的DFS中位数分别为28个月和24个月(P=0.05)。第1、2组的中位OS分别为37个月和29个月(P=0.04)。此外,在随访期间,第1,2组的总体远处转移复发率分别为26%和37%。最后,两组的治疗方案均具有轻度毒性特征,耐受性良好。研究结果表明延长辅助mCTH可显著改善TNBC生存率,耐受性良好。

Abdelmaksoud等[37]研究用于评估节拍多西紫杉醇延长辅助化疗对可手术 TNBC 患者的疗效和安全性:共纳入31例可手术的TNBC女性。患者每周使用节拍低剂量多西他赛延长辅助治疗6个月,起始剂量为15 mg/m2,持续4周,如果没有不良反应,则每周1次递增剂量至20 mg/m2。中位随访36个月后,24例患者仍然存活。在随访期间,12例患者出现疾病复发,19例患者无病。DFS的估计平均值为38.26个月(95%CI:31.87～44.65),2年和3年的DFS率分别为70.5%和56.4%,而OS的估计平均值为43.75个月(95%CI:38.35～49.16),2年和3年的OS率分别为83.3%和78.1%,血液学和非血液学不良事件均为1、2级,未观察到与治疗相关的死亡。因此,在初级标准治疗耐受后,使用节拍器多西他赛延长辅助治疗6个月,并且在可手术TNBC患者中具有令人鼓舞的生存获益,这些结果需要在随机对照研究中进一步评估。

IBCSG 22-00试验评估了低剂量环磷酰胺和CM维持治疗的益处:研究为随机Ⅲ期临床试验,在2000年11月至2012年12月期间招募了1 086名女性。ER和PR阴性,在初次手术之间的任何时间以及辅助化疗最后一个疗程第1～56天的任何时间随机分配到CM维持治疗组(环磷酰胺50 mg/d,口服连续,CM 2.5 mg,2次/d,口服,每周第 1 天和第 2 天口服,持续 1 年)和没有进行CM作为对照组。主要终点是DFS。结果显示:中位随访6.9年后,与对照组患者相比,分配CM维持治疗的患者DFS在总体(HR=0.84;95%CI,0.66～1.06;P=0.14)和TNBC患者(n=814;HR=0.80;95%CI:0.60～1.06)中没有显著改善。淋巴结阳性的TNBC患者HR降低无统计学意义(n=340;HR=0.72;95%CI:0.49～1.05)。可见CM维持治疗并未显著降低激素受体阴性早期乳腺癌的DFS事件。在TNBC亚组中观察到的获益趋势,支持在此类高风险人群中进一步探索该策略。

目前尚在进行的化疗用于non-pCR TNBC辅助治疗的研究有一项评估吉西他滨加顺铂治疗NAC后TNBC患者的研究(NCT04297267):完成 6～8个周期标准NAC的non-pCR TNBC患者将被纳入本研究,并接受 4 个周期的GP方案化疗。主要终点是DFS。次要终点包括OS、RFS、DDFS和安全性。另外还有一项多中心、随机、开放标签的 Ⅱ 期研究,旨在评估辅助化疗对铂类NAC后残留病灶的TNBC患者的疗效和安全性(NCT04437160):入组铂类和紫杉烷类NAC后RD(浸润性乳腺肿瘤大小≥1 cm和(或)腋窝淋巴结阳性)的TNBC患者(n=286)。手术后4～6周,患者以1∶1的比例随机分配到化疗组或观察组。化疗组患者给予蒽环类药物联合环磷酰胺方案4个周期。主要终点是RFS。我们期待相关研究的进展,不断丰富化疗药物在NAC后non-pCR TNBC这一类高危患者中的应用。

2 分子靶向药物

2.1 VEGF抑制剂 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是细胞侵袭、迁移、血管通透性和血管生成的有效介质,相比于正常细胞在肿瘤中的表达明显更高。VEGF靶向抗体如贝伐单抗可显著抑制新生血管形成,从而降低转移发生率[38]。在GALGB 40603试验中,110例患者被分配至接受紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗治疗,而另一组111例患者仅接受紫杉醇和卡铂治疗[39]。与不适用贝伐珠单抗的队列相比,使用贝伐珠单抗的队列实现了更高的pCR率。另外,一项回顾性分析发现使用阿司匹林/抗血小板药物可提高 Ⅱ 期和 Ⅲ 期TNBC患者的DFS并降低远处转移风险[40]。研究结果支持考虑将抗血小板治疗作为疾病复发高风险TNBC的辅助治疗。

2.2 PARP抑制剂 聚二磷酸腺苷聚合酶(PARP)是一种关键的细胞周期蛋白,负责DNA修复、细胞生长和信号转导。当BRCA发生突变时,PARP途径被认为在单链和双链DNA修复中起着至关重要的作用[41]。PARP抑制剂诱导没有DNA修复能力的细胞死亡,甚至迫使肿瘤细胞遭受累积的DNA损伤。对于TNBC患者,PARP抑制是一种有希望的选择,特别是对于BRCA1和BRCA2基因发生突变的患者。目前可用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼,他唑帕尼和维利帕尼。

OlympiAD MBC在gBRCA1/2pv患者中的研究表明,奥拉帕尼优于医生选择的单药化疗,其中最常见的选择是卡培他滨[42]:这是一项随机、开放标签的Ⅲ期试验,其中奥拉帕尼单药治疗与标准治疗疗效在胚系BRCA突变和HER2阴性转移性乳腺癌患者中进行了比较,这些患者之前接受的转移性疾病化疗方案不超过两种。患者以2∶1的比例随机分配接受奥拉帕尼片剂(300 mg,2次/d)或医生选择的单药化疗(卡培他滨、艾日布林或长春瑞滨,21 d周期)的标准治疗。主要终点是PFS,通过盲法独立中心评价进行评估,并在意向性治疗的基础上进行分析。结果在接受随机分组的302例患者中,205例被分配接受奥拉帕尼,97例被分配接受标准治疗。奥拉帕尼组的中位PFS明显长于标准治疗组在 HER2阴性转移性乳腺癌和胚系BRCA 突变患者中,奥拉帕尼单药治疗比标准治疗有显著益处;奥拉帕尼单药治疗的中位PFS延长2.8个月,疾病进展或死亡的风险比标准治疗低42%。基于上述评估奥拉帕尼单独使用与常规化疗(卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林)价值的Ⅲ期多中心研究OlympiAD试验,2018年美国食品药品监督管理局(FDA)批准奥拉帕尼治疗gBRCA突变和HER2阴性转移性乳腺癌[43]。在一项随机、开放标签的Ⅲ期EMBRACA试验中他唑帕尼在晚期乳腺癌患者和BRCA1/2胚系突变患者中显示出抗肿瘤活性[44]。维拉帕尼是另一种高选择性PARP抑制剂,使肿瘤对化疗药物更敏感,特别是那些诱导DNA损伤的药物。

PARTNER研究是一项随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验,旨在研究奥拉帕尼同时进行含铂化疗的安全性和有效性[45]。据估计,超过500名受试者被分配接受紫杉醇-卡铂或紫杉醇-卡铂联合奥拉帕尼。迄今为止,主要结果尚未公布,后续分析仍有待追踪。另外一项随机双盲研究用于评估奥拉帕尼辅助治疗BRCA1/2胚系致病变异和高危早期乳腺癌患者的OlympiAⅢ期试验[46]:1 836例患者在NAC、手术和放疗后被随机分配到奥拉帕尼或安慰剂组。通过3.5年的中位随访,结果显示,与安慰剂组相比,奥拉帕尼辅助治疗gBRCA1/2pv 相关早期乳腺癌的OS有统计学意义,并且在之前报道的无浸润性肿瘤复发生存率和无远处转移生存率的统计学终点方面没有新的安全信号。

Tutt等[47]报道了一项Ⅲ期双盲随机试验:涉及1 836例接受了局部治疗和新辅助或辅助化疗并伴有BRCA1/2胚系突变的HER2阴性EBC患者,被随机分配(1∶1)到1年的口服奥拉帕尼组和安慰剂组,主要终点是DFS,中位随访时间为2.5年,奥拉帕尼组的3年iDFS为85.9%,安慰剂组为77.1%(P<0.001)。奥拉帕尼组的3年无远处转移生存期为87.5%,安慰剂组为80.4%(P<0.001)。与安慰剂相比,奥拉帕尼的死亡人数更少(P=0.02)。安全性数据与奥拉帕尼的已知不良反应一致。结果显示:在高风险、HER2 阴性的EFS和胚系BRCA1/2突变的患者中,与安慰剂相比,完成局部治疗和新辅助或辅助化疗后强化辅以奥拉帕尼与无侵袭性或远处转移的生存期显著延长相关。

2.3 mTOR抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂在癌症治疗中的作用已得到认可,依维莫司就是一个例子。通过阻断PI3K-Akt-mTOR通路,依维莫司发挥三重抗肿瘤作用,包括抑制肿瘤细胞生长、营养代谢和血管生成[48]。基于既往mTOR抑制剂和铂类联合使用可发挥协同抗肿瘤活性的证据,一项随机Ⅱ期新辅助研究纳入了接受顺铂、紫杉醇联合依维莫司治疗的Ⅱ/Ⅲ期TNBC 患者[49]。共招募了145例患者,其中96例接受依维莫司治疗,其他49例患者接受安慰剂治疗。结果显示,依维莫司组和安慰剂组的pCR率分别为36%和48%(P=0.408 4)。在安全性方面,观察到依维莫司治疗组在黏膜炎、中性粒细胞减少和转氨酶升高等方面发生率较高。

3 免疫检查点抑制剂

众所周知,近年来免疫疗法临床试验较多。在TNBC对免疫治疗反应的生物标志物方面,通过IHC确定的PD-L1可能是最重要的分子[50]。因为,只有PD-L1阳性患者才能从一线化疗中加用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗中获益[51]。

KEYNOTE-522试验是一项Ⅲ期新辅助研究,旨在研究在可检测到PD-L1表达的TNBC患者中加用帕博利珠单抗的价值[52]。共有602例患接受了帕博利珠单抗加化疗(紫杉醇和卡铂,其次是多柔比星/表柔比星和环磷酰胺)或安慰剂加化疗,比例为2∶1。中期分析显示,无论PD-L1状态如何,与安慰剂组相比,接受帕博利珠单抗治疗的患者实现了更高的pCR率(64.8%vs.51.2%;P<0.001)。同样,含帕博利珠单抗的辅助治疗改善了18个月的EFS(91.3%vs.85.3%;P<0.001)。不仅如此,还发现与获得pCR的患者相比,加用帕博利珠单抗对有残留病变的患者更有益。在未达到pCR的患者中,帕博利珠单抗+化疗组的3年EFS为67.4%,单独化疗组为92.5%。

IMpassion031试验是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验,比较了阿替利珠单抗与安慰剂联合NAC(包括序贯Nab-紫杉醇(12周)和阿霉素+环磷酰胺(4个周期))治疗早期TNBC的有效性和安全性[53]。在19.8个月的中位随访中,阿替利珠单抗组的pCR为57.6%(95/165),安慰剂组为41.1%(69/168)。在PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的亚组分析中,阿替利珠单抗组的疗效获益程度相似,EFS、DFS、OS在阿替利珠单抗组获益,但没有统计学意义。在不良事件方面,两组所有等级不良事件的发生率、3～4级毒性和停药率相似;然而,阿替利珠单抗组的治疗相关严重不良事件发生率更高。有趣的是,与这些结果相反,先前发表的NeoTRIPaPDL1的Ⅲ期试验并未报告接受术前免疫治疗的患者具有显著的pCR获益:研究纳入了280例接受化疗(卡铂和白蛋白紫杉醇)的早期TNBC患者,联合或不联合阿替利珠单抗,主要终点为5年EFS期[54]。2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上报告的最新数据显示,相对于非阿替利珠单抗组,阿替利珠单抗组的pCR率略高(43.5%vs.40.8%),但无统计学意义,5年EFS的结果将在后续随访中进行分析。基于上述这些结果,FDA已批准将帕博利珠单抗作为高危、非转移性TNBC患者新辅助治疗的一部分,并批准阿替利珠单抗加白蛋白紫杉醇用于PD-L1表达≥1%免疫细胞(IC)的肿瘤[55-56]。

GeparNUEVO是一项Ⅱ期试验,将TNBC患者分为度伐利尤单抗组和安慰剂组,然后手术治疗[57]。据最近公布的研究结果,度伐利尤单抗组的pCR无统计学意义(试验组和安慰剂组分别为53.4%和44.2%;OR=1.45;95%CI:0.80～2.63);然而,在接受新辅助度伐利尤单抗治疗的患者中,侵入性DFS、远处DFS和OS的改善均有统计学意义。研究者得出结论,尽管pCR增加幅度较小且无统计学意义,但在TNBC患者NAC中加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可显著改善远期结局。

在完成新辅助治疗后的辅助治疗中,免疫检查点抑制剂相关药物参与的正在进行的临床试验,包括对NAC术后残留病灶的TNBC患者进行免疫治疗BreastImmune03(NCT03818685):评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗与卡培他滨(标准治疗)用于NAC后有残余癌症负担(RCB)Ⅱ或Ⅲ期残留疾病的早期 TNBC 患者。MIRINAE研究(NCT03756298):评估阿替利珠单抗+卡培他滨与卡培他滨单药治疗相比对NAC后non-pCR的TNBC患者的影响。OXEL研究(NCT03487666):评估纳武利尤单抗、卡培他滨与纳武利尤单抗联合卡培他滨3组化疗对NAC后残留疾病的高风险TNBC患者益处方面的作用。A-BRAVE研究(NCT02926196):评估抗PD-L1抗体阿维尤单抗对新辅助治疗后高风险TNBC患者的影响。SWOG1418/BR006研究(NCT02954874):评估帕博利珠单抗作为辅助治疗NAC后伴≥1 cm残留浸润癌或淋巴结阳性的TNBC患者的有效性和安全性。如果结果令人鼓舞,这将可能成为早期TNBC患者的主要治疗策略。

4 ADC药物

ADC是一种新型的抗肿瘤药物,由单克隆抗体和细胞毒性药物利用细胞中蛋白酶可裂解的接头化学合成[58]。单克隆抗体对肿瘤细胞具有优异的靶向作用,但对杀死肿瘤细胞的作用有限[59]。反过来,细胞毒性药物可以有效地破坏肿瘤细胞,但会影响所有分裂细胞,包括健康组织中的细胞,因此会引起一些不良反应[60]。为了利用单克隆抗体和细胞毒性药物的优势,研究人员利用接头将这两个部分结合起来以获得ADC。ADC中的单克隆抗体可以部分靶向细胞表面的特异性抗原;然后通过内吞的过程,将ADC转运到靶细胞中。细胞内的蛋白会裂解接头,进而导致细胞毒性药物释放,最终达到特异性杀死靶向癌细胞的目标[61]。ADC作为免疫治疗的关键受到越来越多的关注,并正在成为癌症治疗的关键手段。其中,曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)已被FDA批准用于治疗HER2+转移性乳腺癌,并改善患者预后[62]。

戈沙妥珠单抗是一种抗体-药物偶联物,由靶向人滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的抗体组成,该抗体在大多数乳腺癌中表达,通过专有的水解接头与SN-38(拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)偶联。在一项随机的Ⅲ期研究中,研究人员评估了沙西珠单抗戈维替康与医生选择的单药化疗(艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨)在复发或难治性转移性TNBC患者中的效果[63]。主要终点是无脑转移患者的DFS。共有468例没有脑转移的患者被随机分配接受戈沙妥珠单抗(235例患者)或化疗(233例患者),中位年龄为54岁;所有患者以前都使用过紫杉烷类药物。戈沙妥珠单抗组的中位DFS为5.6个月(95%CI:4.3～6.3;166个事件),化疗组的中位DFS为1.7个月(95%CI:1.5～2.6;150个事件)(HR=0.41;95%CI:0.32～0.52;P<0.001)。戈沙妥珠单抗组的中位OS为12.1个月(95%CI:10.7～14.0),化疗组的中位OS为6.7个月(95%CI:5.8～7.7)(HR=0.48;95%CI:0.38～0.59;P<0.001)。3级或更高相关不良事件是中性粒细胞减少(戈沙妥珠单抗为51%,化疗为33%),白细胞减少(10%和5%),腹泻(10%和<1%),贫血(8%和5%)和发热性中性粒细胞减少(6%和2%)。每组有3例因不良事件而死亡;没有死亡被认为与戈沙妥珠单抗治疗有关。结论:在以前使用过紫杉烷类药物的转移性TNBC患者中,戈沙妥珠单抗的DFS和OS明显长于标准单药化疗。骨髓抑制和腹泻在戈沙妥珠单抗中更常见。尽管这类研究对象为晚期TNBC,但是其对早期高危TNBC的作用或许也可洞察一二,期待更多相关随机对照研究的开展。

其他正在进行的ADC用于non-pCR TNBC辅助治疗的研究包括,ASCENT研究(NCT05633654):评估辅助戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗与医生选择的标准化疗在手术和新辅助治疗后有RD的TNBC患者中的作用。TPOPION-breast03研究(NCT05629585):评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗与卡培他滨和(或)帕博利珠单抗(ICT)(ICT)相比,在新辅助全身治疗后手术切除时乳房和(或)腋窝淋巴结RD的Ⅰ～Ⅲ期TNBC参与者的有效性和安全性。

TNBC的侵袭性及其复发倾向使得NAC后non-pCR这一类高危风险乳腺癌的治疗非常具有挑战性。目前在TNBC靶向治疗领域正在进行的试验除了上述的抗血管生成药物、PARP抑制剂和PI3K/AKT/mTOR抑制剂之外,还有EGFR靶向药物及雄激素受体抑制剂等,这些药物可能导致发现TNBC降级治疗的新途径。新辅助化学免疫治疗试验发出的积极信号也鼓励科学界坚持寻找更有效的早期TNBC治疗方法;为了优化免疫治疗在早期TNBC中的应用,迫切需要进一步的临床和转化研究,包括根据患者的临床特征、合并症和生物标志物状态开发有针对性的个性化治疗,在减少不良反应的同时能让TNBC患者得到最大的获益。