一类具有DAAs治疗和多尺度年龄结构的时滞丙肝模型
2023-11-04康玉娇张太雷马怡婷
康玉娇 张太雷 马怡婷
摘要：为了研究DAAs治疗对丙肝的传播机理的影响，建立了一类具有时滞的多尺度年龄结构的丙肝模型，给出了模型的基本再生数。通过构造Lyapunov泛函和LaSalle不变集原理，证明了当R*0<1时，无病平衡点全局渐近稳定；当R*1<1
关键词：时滞；丙型肝炎；DAAs治疗；稳定性；数值模拟
中图分类号：O175.1文献标志码：A文献标识码
A time－delayed HCV model with DAAs treatment and multi－scale age structure
KANG Yujiao，ZHANG Tailei*，MA Yiting
（School of Sciences， Chang′an University， Xi′an，Shaanxi 710064， China）
Abstract： In order to study the effect of DAAs treatment on the transmission mechanism of hepatitis C， a class of HCV model with time－delays and multi－scale age structure is established， and the basic reproductive number of the model is given. By constructing Lyapunov functional and LaSalle invariant set principle， it is proved that the disease－free equilibrium point is globally asymptotically stable when R*0<1; the equilibrium point of cellular immunity is globally asymptotically stable when R*1<1
Key words： time delay;hepatitis C;DAAs treatment;stability;numerical simulation
丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus， HCV）是1種血源性病毒，该病毒一旦侵入人体内，就会通过血液流动进入肝脏，开始自我繁殖，引起肝脏的炎症反应，严重地可导致肝硬化和肝癌。据中国肝炎防治基金会估算，我国丙肝病毒感染者约1 000万，每年新报告病例多达20万。但目前还没有丙型肝炎防治疫苗，数十年以来，以干扰素（IFN）为基础的治疗方案是慢性HCV感染的标准疗法，约50%～60%的患者可以经此获得持续病毒学应答（SVR）。近几年来，丙型肝炎治疗取得了重大突破，采用泛基因型直接抗病毒药物治疗（DAAs）可以在很短的时间内有效清除HCV，在没有到肝硬化的前提下，有效率高达95%～99%［1-2］。直接抗病毒药物的出现推动了治疗的进展，它通过靶向细胞内病毒复制来治疗丙型病毒性肝炎，具有良好的有效性和耐受性。目前，世界卫生组织的丙型肝炎治疗指南中推荐DAAs联合使用。国内外学者针对丙肝问题展开了一系列研究［3-8］。从宏观角度，文献［9］考虑了初次感染和复感的情况，分析了抗病毒治疗的重要性。文献［10］建立了具有急慢性阶段的年龄结构模型，并分析了全局稳定性。从微观角度，
也有大量模型研究丙肝治疗中的动力学性态，1998年Neumann等人提出的模型已被广泛应用于研究干扰素治疗期间的丙肝动力学性态；同时免疫反应帮助机体有效地抵御病毒的感染，因此许多专家提出了一系列免疫模型，包括细胞免疫和体液免疫。另外，
许多经典的ODE模型［11］仅考虑了被感染细胞产生新的病毒，但RNA作为DAAs的直接靶点，在此类模型中考虑感染细胞内病毒RNA的复制和降解尤为关键。文献［12］引入感染细胞内RNA的数量来扩展模型，细胞内RNA的损失是降解和作为病毒体分泌到血浆中，建立了包括细胞内病毒RNA复制和细胞外病毒感染的模型来描述DAAs治疗靶向过程。为了准确地量化这些DAAs治疗的效果并优化药物组合，文献［13］提出以下多尺度年龄结构模型研究HCV感染动力学性态：
下面两小节将对细胞免疫未激发平衡点和细胞免疫激发平衡点的全局稳定性进行分析。
5 细胞免疫未激发平衡点的稳定性
定理4 当R*1<1 6 细胞免疫激发平衡点的稳定性 7 数值模拟 系统的动力学行为取决于基本再生数R*0和R*1，我们将ζ固定为1来进行数值模拟，前面几节的结果表明，感染时滞τ1不会影响平衡点的稳定性，τ2影响细胞免疫激发平衡点的稳定性，下面将分2种情况考虑。 7.1 部分参数对细胞免疫的影响 当不考虑细胞免疫延迟即τ2=0时，研究DAAs治疗中参数εα、εs、k的变化对细胞免疫的影响。 其中τ1=4，参数的取值参照［18-19］取s=10，d=0.01，β1=0.000 1，β2=0.000 1，δ=0.5，p=1，α=40，ρ=8.18，μ=1，q=3，γ=0.01，b=0.1。结果见图1。 通过观察4幅图峰值的大小可以得到：图1A、图1B的对比图发现增大正链RNA的降解率会降低细胞的免疫反应，图1C、图1D的对比图发现阻断正链RNA的形成和减少病毒分泌会降低细胞的免疫反应，说明了在一定程度内加强DAAs的治疗效果会抑制细胞免疫反应。 7.2 免疫时滞对细胞免疫的影响 当不考虑感染延迟即τ1=0时，研究免疫时滞对细胞免疫激发平衡点的稳定性。 当τ2=0.1<τ*时，细胞免疫激发平衡点局部渐近稳定（图2），随着τ2的增大，当τ2=1>τ*时，细胞免疫激发平衡点不稳定（图3）。因此，数值模拟表明，时滞使得模型从稳定变为不稳定并按照一定的周期振荡。 8 结论 本文提出了一类具有DAAs治疗和多尺度年龄结构的时滞丙肝模型。该模型考虑到丙肝会通过细胞接触感染，同时丙肝病毒能引起强烈的细胞毒性T淋巴细胞免疫并且在实际中存在感染时滞和细胞免疫时滞的影响建立了模型。在这些生物学意义合理的假设下，分别证明了无病平衡点、细胞免疫未激发平衡点、细胞免疫激发平衡点的全局渐近稳定性，数值模拟结果表明在一定程度内加强DAAs的治疗效果会抑制细胞免疫反应，并且细胞免疫时滞会影响细胞免疫激发平衡点的稳定性，从而导致Hopf分支的存在。为了有效消除疾病，在实际的治疗过程中可以通过优化药物组合和用量使得DAAs治疗效果达到最佳。 由于传染病在现实生活中会受到多种因素的影响，考虑其他形式的免疫影响以及时滞因素构建模型也是非常有必要的，这些我们将在未来的工作中考虑。 参考文献（References） ［1］MORGAN R L， BAACK B， SMITH B D， et al. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma： a meta－analysis of observational studies［J］. Annals of Internal Medicine， 2013， 158（5）： 329-337. ［2］NAHON P， BOURCIER V， LAYESE R， et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non－liver complications［J］. Gastroenterology， 2017， 152（1）： 142-156. ［3］QUINTELA B M， CONWAY J M， HYMAN J M， et al. A new age－structured multiscale model of the hepatitis C virus life－cycle during infection and therapy with direct－acting antiviral agents［J］. Frontiers in Microbiology， 2018， 9： 601. ［4］賈璐，张国洪.考虑DAAs治疗的丙肝病毒RNA模型的全局稳定性分析［J］.西南大学学报（自然科学版）， 2021， 43（5）： 83-87. JIA L， ZHANG G H. Global stability analysis of an HCV RNA model considering DAAs treatment［J］. Journal of Southwest University （Natural Science Edition）， 2021， 43（5）： 83-87. ［5］XIONG X W， LI Y Q， LI B L. Global stability of age－of－infection multiscale HCV model with therapy［J］. Mathematical Biosciences and Engineering， 2021，18（3）： 2182-2205. ［6］高雁，乔志琴．考虑初次感染和再次感染的丙肝模型分析［J］. 重庆理工大学学报（自然科学版）， 2018，32（1）： 222-227. GAO Y， QIAO Z Q. Analysis in HCV transmission dynamics with primary infection and re－infection［J］. Journal of Chongqing University of Technology （Natural Science），2018，32（1）： 222-227. ［7］HU X L， LI J Q， FENG X M. Threshold dynamics of a HCV model with virus to cell transmission in both liver with CTL immune response and the extrahepatic tissue［J］. Journal of Biological Dynamics， 2021， 15（1）： 19-34. ［8］CUI J A， ZHAO S F， GUO S B， et al. Global dynamics of an epidemiological model with acute and chronic HCV infections［J］. Applied Mathematics Letters， 2020， 103： 106203. ［9］ELBASHA E H. Model for hepatitis C Virus transmission［J］. Mathematical Bioscience and Engineering， 2013， 10（10）： 1045-1065. ［10］LI J Q， MEN K， YANG Y L， et al. Dynamical analysis on a chronic hepatitis C virus infection model with immune response［J］. Journal of Theoretical Biology， 2015， 365： 337-346. ［11］WANG T L， HU Z X， LIAO F C. Stability and hopf bifurcation for a virus infection model with delayed humoral immunity response［J］. Journal of Mathematical Analysis and Application，2014， 411（1）： 63-74. ［12］RONG L B， PERELSON A S. Mathematical analysis of multiscale models for hepatitis C virus under therapy with direct－acting antiviral agents［J］. Mathematical Biosciences， 2013， 245（1）： 22-30. ［13］GUEDJ J， DAHARI H， RONG L B， et al. Modeling shows that the NS5A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half－life［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2013， 110（10）： 3991-3996. ［14］ZHU H Y， ZOU X F. Dynamics of a HIV-1 infection model with cell－mediated immune response and intracellular delay［J］. Discrete and Continuous Dynamical Systems B， 2009， 12（2）： 511-524. ［15］劉畅，王万雄，安新磊. 丙型肝炎中免疫模型的动力学分析［J］. 数学的实践与认识，2010， 40（7）：167-172. LIU C， WANG W X， AN X L. Dynamic analysis of the model for the immunity in HCV［J］. Mathematics in Practice and Theory， 2010， 40（7）：167-172. ［16］卡迈（BOUNPHONE KHAMMAI）．具有细胞到细胞感染方式的病毒感染模型动力学分析［D］. 长沙：湖南大学， 2018. ［17］DRIESSCHE P V D， WATMOUGH J. Reproduction numbers and sub－threshold endemic equilibria for compartmental models of disease transmission［J］. Mathematical Biosciences， 2002， 180： 29-48. ［18］KITAGAWA K， NAKAOKA S， ASAI Y， et al. A PDE multiscale model of hepatitis C virus infection can be transformed to a system of ODEs［J］. Journal of Theoretical Biology， 2018， 448： 80-85. ［19］ELAIW A， RAEZAH A， ALOFI A. Stability of a general delayed virus dynamics model with humoral immunity and cellular infection［J］. AIP Advances， 2017， 7（6）： 065210.（责任编辑：编辑郭芸婕） 收稿日期：2022-09-08 基金项目：陕西省自然科学基础研究计划项目（2022JM－023） 作者简介：康玉娇（1998—），女，硕士研究生，专业方向为生物数学，e－mail： kyj980410@163.com。 *通信作者：张太雷（1980—），男，教授，从事常微分方程及其应用方向的研究，e－mail： tlzhang@chd.edu.cn。
