中医药治疗胃癌前病变临床随机对照试验二十年文献质量评价

张晴晴，吴 迪，王奕晨，郭凤赟，杨胜男，王 萍

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029

2.黑龙江中医药大学附属第一医院脾胃病科，黑龙江 哈尔滨 150040

3.中国中医科学院西苑医院脾胃病科，北京 100091

GPL 是病理学概念，指一类癌变发生风险较高的胃黏膜病理组织学变化，通常包括胃黏膜肠化生和异型增生［1］，常伴随于慢性萎缩性胃炎，是胃癌二级预防的重要对象。GPL 是一种多因素疾病，发病机制复杂，现代医学目前仍缺乏有效的内科干预手段［2］，因此临床以定期内镜、病理组织学监测为主，工作重点是内镜早期发现和治疗高级别异型增生、早癌。临床上大量GPL 患者口服中药汤剂或中成药治疗，其具有多途径、多靶点、多机制综合干预的特点［3］，在改善症状和逆转病变方面显示出一定的疗效优势。

循证医学是连接临床研究证据和临床实践的纽带，我国自1996 年引入循证医学理念［4］，在二十多年的不断探索实践中，循证医学与中医药学的有机结合取得了阶段性的成绩［5］，有力推动了中医药的国际认可度与影响力。RCT 是国内外公认的评价干预有效性和安全性的金标准［6］。美国国立卫生研究院国家补充与替代医学中心倡导RCT 用于评价干预措施的疗效。随着对循证医学认识的加深，有关中医药干预GPL 的RCT研究报告数逐渐增多［7］，但方法学质量普遍不理想，严重影响研究成果的认可度。本文检索了近二十年中医药干预GPL 的RCT，基于国际公认的RCT 报告CONSORT 2010 声明［8］、Cochrane 偏倚风险评估量表［9］及自拟与疾病相关附加评价指标，从文献计量分析角度评价和分析中医药治疗GPL 的RCT 研究的方法学问题，并针对性提出建议，为今后开展高质量研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

根据临床问题结构化五大要素（研究对象、干预措施、对照措施、结局、研究类型）确定检索策略。在中国知网、万方数据、维普网、PubMed和Embase 等平台或数据库中检索2001 年1 月至2021年12月的文献，采用在主题、题目、摘要和全文等进行逻辑组合检索的策略。中文检索词为“胃癌前病变”、“胃癌前疾病”、“胃癌前状态”、“胃黏膜上皮内瘤变”、“胃黏膜异型增生”、“胃黏膜肠化生”、“慢性胃炎，萎缩性”、“中西医结合”、“中医药疗法”、“中药”、“中成药”、“中医药”、“随机对照试验”、“随机”、“对照”、“疗效评价”；英文检 索 词 为“gastric precancerous lesions”“gastric precancerous disease”“gastric mucosal intraepithelial neoplasia”“gastric mucosal hetero-geneous hyperplasia”“gastric precancerous state”“chronic gastritis，atrophic”“PLGC”“GPL”“combined Chinese and Western medicine”“Chinese medicine therapy”“Chinese medicine”“Herb”“randomized controlled trial”“randomized”“efficacy evaluation”。

1.2 纳入和排除标准

参考Cochrane 手册中的干预性试验研究评价标准，结合专家意见制订纳入和排除标准。纳入标准:①RCT；②干预措施为中草药、中西医结合、针灸、中成药等；③语言限定为中文和英文。排除标准:①试验组和对照组纳入病例数不足30例；②重复发表文献；③有关重要评价指标的信息不全；④无法获取全文。

1.3 文献评价

评价指标:①Cochrane 偏倚风险评估量表中的随机方法应用、分配方案隐藏、患者或试验者施盲、结果评估者施盲、结果数据完整性、选择性报告6 类。②CONSORT 2010 声明清单条目，包括标题、摘要、科学背景、试验目的、纳入标准、排除标准、干预措施、结局评价、样本量估算、随机化方法、分配隐藏、盲法、不良事件、试验注册、资助等25条；③疾病相关的附加评价指标。结合疾病特点和团队既往研究经验补充以下评价项目，包括伦理学审查、疾病诊断标准、排除重度异型增生、癌变风险的划分、Hp感染及其处理、中医证型、6 个月及以上疗程、随访、3 个月及以上随访时间、复合疗效评价、组织病理学评价、胃镜评价、症状评价、血清学评价、中医证候评价、生活质量评价。评价由两位研究者独立完成，意见不一致时请第三位研究者一起讨论解决。

1.4 数据录入和数据库构建

采用EndNote 20 软件进行文献筛查、管理，基于CONSORT 2010 声明、Cochrane 偏倚风险评估量表指标确定提取项目。采用Excel 2021 和Epidata 3.1 软件建立数据库，由录入员对上述评价内容进行录入、整理、归类。

1.5 质量控制

在临床专家指导下对录入人员集中培训，解释需要提取的信息、教授录入方法等。后由8 名研究者独立对最终纳入文献的信息进行提取和录入，每完成20 篇文献信息提取即进行交叉核对，并对信息提取表的条目进行讨论，加以分类、完善。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析，Excel 2021、R语言绘制图表，采用频数（n）和百分比（%）等进行统计描述。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况

初步检索得到文献9506 篇，包括中国知网3747 篇、维 普 网3300 篇、万 方 数 据2429 篇、PubMed 18 篇、Embase 12 篇。剔除重复发表文献，研究者通过阅读题目、摘要、全文，根据纳入及排除标准进行人工筛选，最终纳入840 篇文献（图1）。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.1.1 纳入文献年代分布 RCT 数整体呈上升趋势，其中2013—2015 年上升幅度最大，且81.67%的文献为近十年发表。见图2。

图2 纳入文献的发表年份分布Figure 2 Chronological distribution of literature

2.1.2 纳入文献中的干预措施 纳入文献涉及的干预措施包括中药辨证方、西药联合中药、中成药、固定中药复方，分别为395、214、99和87篇，占比分别为47.02%、25.48%、11.79%和10.36%，以中药辨证方干预为主。

2.2 Cochrane偏倚风险评估结果

随机方法应用:低风险309篇（36.79%），高风险50 篇（5.95%），481 篇（57.26%）风险不确定。分配方案隐藏:低风险9 篇（1.07%），风险不确定831 篇（98.93%）。患者或试验者施盲:低风险11篇（1.31%），风险不确定829 篇（98.69%）。结果评估者施盲:风险不确定840篇（100.00%）。结果数据完整性:低风险816 篇（97.14%），高风险24篇（2.86%）。选择性报告:低风险13 篇（1.55%），风险不确定827篇（98.45%）。提示临床研究中随机方法应用和分配方案隐藏的偏倚风险均较高。

2.3 基于CONSORT 2010 声明清单条目评价结果

840 篇RCT 文章引言、目标和干预措施等8 个条目报告率为100.0%。309 篇（36.79%）描述了随机序列产生方法，依次为随机数字表法（295 篇，35.12%）、分层区组随机（8 篇，0.95%）、抽签（4 篇，0.48%）、掷骰子（2 篇，0.24%）。样本量估算、试验注册和试验方案获取报告率等最低，均为0.00%，见表1。提示一半以上的研究未明确随机序列产生方法、未重视样本量估计和临床试验注册，其中随机数字表法应用相对广泛。

表1 2001—2021 年840 篇临床随机对照试验基于CONSORT 2010声明清单条目的评价结果Table 1 Results of the reporting quality assessment of 840 randomized controlled clinical trials during 2001—2021 based on the CONSORT statement 2010 edition

2.4 疾病相关附加评价指标分析结果

疾病相关附加评价指标包含18项，其中通过伦理学审查研究有143篇（分布在近十年，且呈上升趋势，图3），368篇文献指定了中医证型，547篇文献采用复合疗效评价（胃镜、组织病理学、症状等指标混合使用［10］），392篇文献采用组织病理学评价，22 篇应用了生活质量评价等（表2）。提示随着循证医学理念的推广，研究者对伦理规范认识逐渐加深，但较大部分研究未明确中医证型，且在疗效评价中忽视了对患者生活质量所产生的影响。

表2 2001—2021 年840 篇临床随机对照试验疾病相关评价指标分析结果Table 2 Results of the analysis of disease-related evaluation indicators of 840 randomized controlled clinical trials， 2001—2021

图3 2001—2021 年随机对照临床试验中通过伦理学审查数量变化趋势图Figure 3 Trends in the number of studies with ethical approvals in randomized controlled clinical trials， 2001—2021

3 讨 论

规范而高质量的方法学设计是临床研究实施、报告和评价的前提和基础［11］。中医药具有多成分、多靶点、多途径综合干预的特点，在改善GPL 患者临床症状、提高生活质量方面具有明显优势，在促进病理组织学逆转方面也展现出良好前景［12］。只有基于高质量的临床研究，这种疗效和优势才能得以科学体现，研究成果才能为国内外学者所认同，而目前临床研究设计欠规范、实施不严格等问题已成为制约中医药疗效显示度和成果认可度的关键因素。本文根据Cochrane偏倚风险评估量表和CONSORT 2010声明对近二十年中医药治疗GPL 的RCT 进行评价，对比发现纳入的文献中存在一些问题并提出相关建议。

3.1 重视随机化和分配方案隐藏的实施

实施随机分组和分配方案隐藏可使临床试验组间结果具有可比性，降低选择性偏倚的影响，提高研究结果的真实性［13-14］。本文资料显示，GPL 临床研究中随机化和分配隐藏不确定偏倚风险均较高，63.21%文献未描述随机分组方法，仅9篇（1.07%）报告了分配方案隐藏，说明目前研究者并未对此给予足够重视。描述随机方法的研究大部分采用简单随机方法如随机数字表法，但该方法对纳入病例的同质性有较高的要求，难以保证病例选择的科学性［15］。建议采用分层区组随机、多中心随机和中央随机方法，既能关注受试者某些重要临床特征或预后因素对疗效的影响，又能保证受试者在区组内达到组间均衡。

3.2 盲法实施比例及方法的规范性有待提高，提高对中药安慰剂制作的重视程度

临床试验中实施盲法可避免来自受试者和研究者的主观因素对结果造成的影响［16］。盲法选择不当可能夸大干预措施疗效，据报道未实施盲法会使治疗效果扩大15%～50%［17］。本次纳入的RCT中仅11篇提及盲法使用，盲法的不确定偏倚风险较高（98.69%），且未描述设盲的具体方法，其合理性有待考究。此外，积极探索中药汤剂安慰剂制作方法是规范盲法实施，提高中医药治疗GPL 临床试验质量的一个重要方面。由于汤药其外观、口感、气味独特，要制作与原试验药物完全一致的安慰剂对临床工艺要求较高，故在中药汤药RCT 中盲法实施难度更大。对此，唐旭东等［18］认为临床试验应当根据具体的临床设计、研究疾病的性质、试验药物的具体特征等方面选择制作中药汤剂安慰剂的合适方法，如加入5%或10%原药有助于保持安慰剂的色味口感，辅料的选择应以无明显偏性的粮食类为主，通过对粮食类辅料的修制，以达到安慰剂制作的要求。

3.3 科学估算样本量，开展多中心大样本临床研究

样本量估算关系着检验效能的高低［19］。样本量过小，则研究结果的可重复性和可信度欠佳；样本量过大，则会消耗较多的医疗资源和经费，且会存在一定的伦理问题［20］。本文资料显示，近二十年RCT 整体为小样本［（110.48±65.46）例］，且无明确的研究假设和样本量估算依据。分析可能有两点原因:一是当前中医药治疗GPL的疗效数据缺乏可参考性；二是研究规模有限，多为单中心探索性研究。对此，建议开展多中心大样本量临床研究，科学估算样本量，提高检验效能。

3.4 干预对象选择应定位于高风险萎缩性胃炎和低级别异型增生，提高诊断标准的一致性

高风险人群是指胃癌发病风险处于较高水平的人群，随着胃黏膜病变进展患者发生胃癌的风险显著增加［21］。研究表明，与胃黏膜萎缩程度相关的胃癌检出率在整个胃部出现萎缩的患者中为5.33%，而在萎缩仅限于胃窦和胃角或胃体下部的患者中分别为0.00%和0.25%［22］。与无肠化生比较，肠化生可能会增加胃癌的发生风险（0.55%，95%CI:0.0%～1.3%）［23］。且肠化生合并Hp 感染的患者16 年内进展为异型增生和胃癌的概率为69%（95%CI:60%～77%）［23］。因此，临床试验中明确疾病诊断标准，以慢性萎缩性胃炎为背景病变，避免与炎症反应性增生混淆，避免纳入有内镜可见病变的异型增生，针对无Hp 现症感染的高风险萎缩性胃炎和低级别异型增生患者进行积极有效的干预，有助于降低胃癌发病率及病死率［1］。

本文资料显示，15.00%的文献未描述疾病诊断标准，且各研究间采用的诊断和分级标准缺乏一致性，干预对象多定位于低风险患者，已成为制约中医药治疗GPL 疗效评价的瓶颈问题［24］。建议未来RCT 研究定位于高风险萎缩性胃炎和低级别异型增生，按照国际公认的疾病诊断标准进行筛选，提高诊断的一致性和可比性，保证研究对象的精准性。同时，应注意在高清白光内镜诊断基础上，积极采用窄带成像或染色放大内镜等技术诊断并排除重度异型增生，降低研究风险。此外，Hp感染是引起胃黏膜萎缩和胃黏膜活动性炎症反应最重要的病因，长期Hp 感染可导致基因突变、染色体错配、DNA 异常甲基化、非可控性炎症等引起区域性癌变，与胃癌密切相关，1994 年被世界卫生组织列为胃癌的Ⅰ类致癌原［25-27］。萎缩、肠化生、异型增生诊断和转归受Hp 感染引起活动性炎症影响，如不进行Hp 感染分层或在研究前根除Hp，干预措施疗效容易被夸大或混淆，故研究者应在研究设计中排除Hp 感染者，或在根除Hp 后入组，客观评价中医药干预GPL的真实疗效。

3.5 积极寻找阳性对照药物，合理使用安慰剂对照

对照组的规范设立关系到临床试验中药物疗效和安全性的正确反映。其中安慰剂和空白对照可以克服由研究者、受试者及参与评价疗效和安全性的工作人员等的心理因素所造成的偏倚。同时可以消除疾病自然进展的影响，分离出由于试验药物所引起的真正不良反应，直接量度在试验条件下试验药物和安慰剂之间的差别，以反映真实的药物疗效［28］。阳性对照的应用对于确定试验药物的疗效和安全性有显著优势，且阳性对照药物的选择必须符合疗效确定的条件，目前国际公认的是药典中收载的、对所研究的适应证最为有效安全的药物［29］。目前，GPL 的治疗缺乏公认有效的药物，临床以定期内镜监测为主，使得临床研究在对照药物的选择上存在困惑和混乱。本研究发现，在所纳入的RCT 中常用的对照措施为西药对症治疗，其次是中成药，且对照药物的选择缺乏根据，无研究设置安慰剂和空白对照，研究的质量和有效性评价的客观性及准确性不理想。因此，建议今后在积极寻找阳性对照药时，应根据研究药物的功效特点及研究目的，以中医理论为指导，筛选国际认可的、具有可比性且经过大样本随机对照盲法试验的有效药物。同时，提倡设计安慰剂和空白对照。

3.6 疗效评价应避免多方面指标混淆使用，重视症状评价的客观化

疗效评价指标关乎临床试验结果的可信度及其与同类研究的可比性［30］。本文资料显示，65.12%的文献采用复合评价指标（胃镜、组织病理学、症状等指标混合使用）作为主要评价指标，难以真正反映干预措施的真实疗效。23.10%的文献进行了中医证候评价，证候诊断标准不一，症状指标选择和分级赋分方法未经科学考评。今后研究应加强中医证候量表的研制和考评，建议采用国际通行的消化不良量表对症状进行客观评价，并重视患者报告临床结局，与医生评价相结合进行综合评价，同时重视随访，关注中医药的长期疗效和疗效的稳定性评价［31］。未来可探索从细胞形态、结构等方面进行组织学半定量评价，并进行分子生物学指标筛选，以期提高疗效评价的客观化。

此外，对于任何临床试验药物的评估，不能只注重其疗效，也要重视其安全性的评估［32］。不良反应作为临床试验疗效评价重要指标之一，在促进相关研究建立有效的监测机制中发挥着关键作用［33］。本文所纳入的研究中，随访率和不良事件报告率分别为7.26%和36.67%，说明目前研究者未对随访监测不良反应给予足够重视，影响全面评价干预措施的安全性和有效性，增加干预措施疗效评估的偏倚率。GPL 相关临床研究疗程较长，今后研究设计中，建议至少设置6个月的干预疗程并进行不短于6 个月的随访［34］，并设置合理的随访形式以提高研究对象的依从性，增强对不良反应事件的监测。

3.7 加强伦理规范认识

随机对照临床试验方案伦理学审查中的每一个科学问题都直接或间接涉及伦理问题，涉及受试者的安全性和合法权益问题，并且具有潜藏性、间接性、滞后性、群体性和严重性等特点，应当高度重视试验前的伦理学审查［35］。因此，在临床试验设计过程中伦理学的思考应贯穿临床试验设计的始终。而本研究所纳入的RCT 研究中，仅17.02%通过了伦理学审查，说明目前国内学者对保护受试者权益的重视仍有待加强。

综上，从近二十年文献数据分析来看，中医药治疗GPL 相关RCT 研究的整体质量不理想，尚不能为临床治疗方案的选择、中医药优势的明确提供可靠证据。此外，不同的临床研究类型有其各自的适用条件和优缺点，RCT 虽是评价疗效的金标准，但也存在一定局限性。如RCT 研究中难以观察到罕见或长期的不良反应、无法观察到混杂因素对疗效的影响、试验结果的推广受到严格的纳排标准限制以及高投入经费和研究周期提高了实施难度等，且单一研究类型所获得的证据不符合循证医学所强调的“证据体”的概念。因此，为了充分体现中医药整体观念和辨证论治特色，增加中医临床诊疗方案的科学性和实用性，建议日后研究者在完善RCT 设计（确定合理的疾病定位，重视做好随机化方案、盲法、样本量估算、对照药物选择、随访等工作，开展多中心、大样本的随机对照研究）基础之上，结合GRADE 系统（推荐分级的评估、制定和评价系统）［36］，以及刘建平［37］提出的“基于证据体的临床研究证据分级参考建议”，以“证据体”形式作为中医药疗效证据分级体系。同时，严格遵照CONSORT 原则对研究结果进行客观报告。相信今后会有越来越多的高质量研究出现，助力中医药不断走向现代化和国际化。

志谢 研究得到中国中医药循证医学中心资助（2020 YJSZX-5）、北京市研究型病房建设项目（BCRW202108）支持

Acknowledgements This study was supported by the Evidence-based Medicine Center of Traditional Chinese Medicine of China (2020YJSZX-5), Research Ward Construction Project of Beijing City (BCRW202108).

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)