辽东楤木药理作用研究进展

何大洪，曾玲晖，陈 鹏

浙大城市学院医学院，浙江 杭州 310015

辽东楤木［Aralia elata（Miq.）Seem.］又称龙牙楤木，为五加科（Araliaceae）楤木属（AraliaLinn.）多年生落叶灌木植物，在我国黑龙江、吉林中部和辽宁东北部地区资源丰富、栽培技术成熟且有大量人工种植［1］。辽东楤木作为楤木类药材最早记载于唐代孙思邈的《千金方》。随着现代科学的进步，人们尝试通过现代药理学方法对辽东楤木的药理作用进行研究。目前，研究者已从辽东楤木的根、茎、叶中分离得到多种活性化合物，主要包括皂苷类化合物、黄酮类化合物、糖类化合物、脂肪类化合物、氨基酸类化合物及无机元素等，其中皂苷类化合物作为主要的药效物质研究较多［2］。辽东楤木提取物及其活性成分在心血管系统、抗肿瘤、降血糖、调血脂、保肝护肝、神经保护、抗炎和镇痛等诸多方面具有显著的药理学活性。本文阐述了辽东楤木的药理学作用及其分子机制，不仅可以为其开发、利用提供理论依据，同时也为临床上多种疾病的治疗提供潜在的候选药物。

1 对心血管系统的药理作用

随着溶栓治疗和经皮冠脉介入术的发展，心肌缺血梗死的抢救成功率得到一定提升，但不可避免的是因心肌缺氧/复氧后带来的MIRI。辽东楤木在心血管系统的药理研究相对较早且深入，主要包括对抗心肌缺血、缓解继发性MIRI 等作用。

1.1 辽东楤木恢复心肌缺血时的离子稳态平衡

1.2 辽东楤木可抑制MIRI 后多种途径介导的炎症反应

辽东楤木总皂苷可显著抑制CD40L/CD40 信号通路，从而减少血小板CD40L/CD40 信号的活化，抑制GPⅡb/Ⅲa介导的血小板聚集和黏附，缓解血栓形成和血管堵塞而导致的无复流现象。辽东楤木总皂苷还可显著抑制巨噬细胞、中性粒细胞的CD40L/CD40 信号通路的激活，从而抑制白细胞产生的大量活性氧以及多种炎症因子，缓解氧化应激和炎症反应［17-18］。此外，辽东楤木总皂苷通过激活PI3K-Akt 信号通路抑制NLRP3 炎症小体通路，从而缓解MIRI 继发的炎症反应以及炎症引发的心肌细胞死亡［19］。局部炎症反应失控和内皮细胞的损伤可使细胞黏附分子的表达增多，从而导致心室重塑［20-21］。然而辽东楤木总皂苷虽然能够显著缓解因氧化应激导致的MIRI，但对细胞黏附分子生成所引起的心室重塑无显著性作用［22-23］。综上，辽东楤木可以通过多种抗炎机制抑制炎症引发的心肌细胞死亡，但对炎症继发的心室重塑无影响。

早期研究主要围绕辽东楤木通过抗氧化等实现对心肌细胞损伤的保护作用，随着对辽东楤木药效物质基础及其作用机制的不断认识，发现辽东楤木总皂苷和多种单体成分可通过恢复离子稳态平衡和抑制炎症反应显著缓解心肌缺血以及心肌缺血继发的MIRI。此外，辽东楤木可以通过影响血液成分，如多种离子水平、血液流变学以及机体炎症反应，对症治疗心肌缺血及MIRI“气虚血瘀”、“浊邪”，从而实现“补气安神，强精滋肾，祛风活血”之功效［24-26］。未来，对于辽东楤木在心血管系统的药理作用需要利用新的技术方法及新的机制来不断进行阐释，从而为其应用提供良好的基础。

2 抗肿瘤作用

目前，抗肿瘤治疗药物主要包括放化疗以及靶向治疗药物等，开发具有高效低毒、多靶点且能够显著提高肿瘤患者治愈率的新药物具有重要意义。辽东楤木具有良好的抗肿瘤作用，有望成为临床抗肿瘤的候选药物。

2.1 抗呼吸、消化系统肿瘤作用

研究发现，辽东楤木的有效组分辽东楤木叶总皂苷可以通过下调COX-2 的表达明显抑制裸鼠A549 肺癌细胞体外移植瘤的生长，降低肿瘤组织的微血管密度［27］。此外，从辽东楤木的根部提取得到的单体多糖AER-A3和叶中提取得到的三种三萜皂苷Congmuyenosides C～E 均能抑制A549 肺癌细胞的增殖［28-29］。研究发现，辽东楤木叶总皂苷可以明显上调H22 肝癌细胞荷瘤小鼠p53 和PCNA 的表达，从而引起细胞周期阻滞，其药效与30 mg/kg 环磷酰胺相当［30］。此外，辽东楤木多糖对SMMC-7721 肝癌细胞显示出体外抑制活性，可提高荷瘤小鼠脾脏和胸腺质量以及增加淋巴细胞数且呈浓度依赖性，增加NK 细胞和巨噬细胞活性，表明辽东楤木多糖在抑制肿瘤增殖的同时可通过增强机体的免疫能力抵抗肿瘤［31-32］。辽东楤木叶总皂苷能够有效抑制人BGC胃癌细胞增殖并诱导其凋亡，但具体分子机制不清楚［33］。辽东楤木叶总皂苷可显著抑制HT-29结肠癌细胞增殖并促进其凋亡且呈剂量依赖性，同时通过下调Polo 样激酶1 的表达，阻滞HT-29 细胞于G0/G1期［34］。辽东楤木叶总皂苷对HT-29结肠癌细胞荷瘤裸鼠的肿瘤生长具有显著的抑制作用，其中150 mg/kg 辽东楤木叶总皂苷与20 mg/kg 5-氟尿嘧啶的抑制率相当，其体内抑瘤机制与抑制TLR-4/NF-κB信号通路以及下调IL-1、肿瘤坏死因子-α的表达有关［35］。

在辽东楤木单体成分中，AER-A3 和Congmuyenosides C～E 均能抑制HepG2 肝癌细胞增殖［28-29］。此外，研究发现来源于辽东楤木的一种蛋白质Aralin 对MIA PaCa-2 胰腺癌细胞、MKN45 胃腺癌细胞、HepG2 肝癌细胞都具有显著的抗肿瘤活性［36］。Aralin 作为一种Ⅱ型核糖体失活蛋白通过其RNAN-糖苷酶结构域切割28S rRNA 的N-糖苷键抑制核糖体蛋白活性和作用于高密度脂蛋白的受体高密度脂蛋白结合蛋白来发挥抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞凋亡的作用［37-38］。

以上研究表明，辽东楤木对呼吸、消化系统肿瘤均具有显著的抗肿瘤作用，且其抗肿瘤药效物质基础主要为总皂苷类物质，而其抗肿瘤作用机制主要与诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖有关。

2.2 抗乳腺癌及妇科肿瘤作用

辽东楤木叶总皂苷对人乳腺癌细胞MCF-7具有剂量依赖性的增殖抑制作用和促细胞凋亡作用。随药物浓度增加，辽东楤木的G0/G1 期阻滞作用增强；同时辽东楤木通过线粒体凋亡通路（包括三条MAPK 信号通路即JNK 信号通路、ERK1/2 信号通路、p38MAPK 信号通路）及内质网应激通路共同促进MCF-7 细胞的凋亡［39-40］。此外，辽东楤木与5-氟尿嘧啶联合使用对MCF-7 乳腺癌荷瘤小鼠的抑瘤率明显高于单独使用，其增效机制可能与免疫调节有关；同时，辽东楤木又可明显减轻5-氟尿嘧啶对免疫器官和骨髓的毒性作用［41-42］。此外，辽东楤木叶总皂苷对耐顺铂的SKOV3 卵巢癌细胞株具有剂量依赖性的抑制作用，其机制主要包括下调肺耐药蛋白的表达以及抑制NF-κB介导的炎症反应［43］。对辽东楤木单体成分抗妇科肿瘤的研究发现，Congmuyenosides C～E 对SKOV3 卵巢癌细胞具有抗肿瘤作用［29］。同时，Aralin 通过上一节所述机制对OVK18 卵巢癌细胞和HeLa 宫颈癌细胞均具有抑制作用［36-38］。以上研究表明，辽东楤木在体内外对乳腺癌均具有显著的抑制作用，与化疗药物合用时具有增效减毒的作用。同时，对卵巢癌尤其是耐顺铂的SKOV3 卵巢癌细胞株同样具有显著的抑制作用，可见辽东楤木在乳腺及妇科肿瘤治疗中的潜在价值。

不过，社会上接受过急救培训的人数太少。中国接受心肺复苏基本生命支持培训的人口，占总人口比率不足1%，普通百姓也缺乏急救知识。

上述辽东楤木抗肿瘤作用机制总结如附表1所示。辽东楤木具有较为广谱的抗肿瘤作用，而对其确切的抗肿瘤机制研究是促进其开发利用的关键。研究发现，辽东楤木总皂苷、皂苷单体、多糖、蛋白质对多种肿瘤均具有抑制作用，并初步确认了辽东楤木有效成分化学结构与其生物活性的相关性。目前，辽东楤木抗肿瘤作用机制主要包括以下几方面:①抑制肿瘤生长，促进其凋亡；②增强机体免疫力；③具有增效减毒功效。以上对其现代药理学的研究与传统中医药抗肿瘤的治则“扶正驱邪”相一致。

3 调节代谢作用

3.1 降血糖作用

辽东楤木具有良好的降血糖作用。研究发现，辽东楤木果实水煎液对四氧嘧啶破坏胰岛β细胞的1 型糖尿病模型具有明显的降血糖作用，可增加血清中胰岛素含量并降低胰高血糖素含量［44］。进一步研究显示，辽东楤木对正常动物以及链脲佐菌素等造成的高血糖模型均具有浓度依赖性的降血糖作用。

此外，在糖尿病进展的后期，由于代谢异常、内分泌紊乱、免疫功能异常，常继发心血管系统疾病、肾损伤、神经损伤、视网膜病变。辽东楤木对糖尿病造成的并发症也具有良好的疗效。辽东楤木总皂苷可减缓糖尿病性心肌病早期阶段的进展［46］；可抑制因糖尿病导致的白内障形成，对视网膜神经节细胞具有良好的神经保护作用，主要是通过下调OGT、SREBP-1 的表达、改善胰岛素抵抗、减少NF-κB p65 亚基的N-乙酰糖基化修饰等方式抑制视网膜神经节细胞的凋亡［47-49］。

综上所述，辽东楤木具有优良的降血糖作用，还具有预防和缓解糖尿病造成的继发性疾病的作用。辽东楤木这种兼顾降血糖及减缓糖尿病并发症的双重作用，在临床治疗中具有明显的优势，但目前对其药效物质基础的研究以及降血糖关键作用机制的研究尚不充分，还须进一步研究以利于未来更好地开发利用。

3.2 调血脂作用

辽东楤木具有调血脂、改善胰岛素抵抗、抗脂肪肝、预防动脉粥样硬化等作用。在调血脂、改善胰岛素抵抗方面，辽东楤木提取物在体外实验中显著降低HepG2细胞中的总胆固醇水平且呈剂量依赖性，在体内实验中改善高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗［50-51］。他汀类药物的靶点为HMG-CoA 还原酶，贝特类药物的靶点为PPAR，而辽东楤木可以同时作用于以上两个靶点。辽东楤木提取物一方面可以激活Akt/GLUT4通路从而下调SREBP-1c等脂肪合成基因，并上调PPARα等脂肪分解基因；另一方面可以抑制HMG-CoA还原酶的活性，最终阻断胆固醇代谢通路、抑制游离胆固醇的合成［50-51］。在抗脂肪肝方面，辽东楤木皂苷能够降低因长期高脂饮食导致的肝脂肪指数，上调肝脂肪酶的表达，具有降低血液中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白的作用［52］。在抗动脉粥样硬化方面，Elatoside C 可以通过增加FoxO1 的表达水平诱导自噬来减轻氧化低密度脂蛋白诱导的HUVEC 损伤，而Calenduloside E 则通过靶向Hsp90AB1 减少了氧化低密度脂蛋白诱导的HUVEC 氧化损伤及凋亡，提示Elatoside C 和Calenduloside E 可成为治疗动脉粥样硬化的潜在药物［53-55］。综上，辽东楤木具有良好的调血脂作用，未来这可能是辽东楤木研究的重要方向之一。

4 保肝护肝作用

肝脏中的氧化应激是导致肝脏损伤的重要因素，因此，具有缓解肝脏氧化应激相关作用的药物可以抑制多种因素导致的肝脏损伤［56］。研究发现，辽东楤木的乙醇提取物能够缓解因苯并［a］芘导致的肝损伤，降低氧化应激，恢复肝脏的脂代谢能力［57］。在大鼠过度训练动物模型的研究中发现，辽东楤木醇提取物可通过抑制肝脏中氧化物质过度生成导致肝损伤［58］。研究发现，辽东楤木叶总皂苷可以显著降低四氯化碳、D-半乳糖胺诱导的急性肝损伤，其机制可能是诱导肝细胞内酶系统，从而促进肝细胞的核酸、蛋白质、糖原的合成，保护肝细胞膜的正常结构而起到改善肝损伤的作用［59］。辽东楤木总皂苷还可以缓解四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，表明辽东楤木皂苷具有抗肝纤维化作用［60］。另有研究发现，辽东楤木总皂苷可通过减少内质网应激关键蛋白肌醇依赖性激酶1α的磷酸化，抑制其介导的JNK和NF-κB 信号通路的激活，从而发挥治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用［61］。

综上，辽东楤木不同药用部位的提取物及有效组分均具有肝脏保护作用，其护肝作用与维持肝脏的氧化还原稳态有关。肝脏作为人体关键的代谢器官，维护其功能对于患者至关重要。护肝药物合并治疗药物使用具有增效减毒的功效，可以提高患者的治疗耐受性。然而，目前临床上可以用于配合长期服药患者合并使用的护肝药物匮乏，辽东楤木有望为临床护肝治疗提供新的方法。

5 神经保护作用

已有研究发现，辽东楤木具有显著的神经保护作用。辽东楤木活性组分研究发现，辽东楤木总皂苷能够明显抑制脑内单胺氧化酶B 活性，缓解因单胺氧化酶B 活性异常带来的过氧化物生成过多而导致的神经元损伤［62］。而对辽东楤木根皮醇提取物研究发现，提取物可能通过提高海马组织抗氧化能力缓解因过度运动导致海马BDNF上调及NGF下调，从而在调节突触发育、突触可塑性、学习记忆、神经保护方面具有重要作用［63-68］。另有研究发现，辽东楤木的乙醇提取物可提高脑内乙酰胆碱含量，抑制乙酰胆碱酯酶的活性；辽东楤木还可通过提高脑超氧化物歧化酶含量，降低丙二醛含量减少氧化应激，促进Akt磷酸化，防止JNK、τ 蛋白的过度磷酸化，抑制慢性酒精暴露诱导的神经细胞凋亡［69-70］。

辽东楤木的单体皂苷也具有神经保护作用。Wang等［71］发现，Eclalbasaponin Ⅰ可明显减少因过氧化氢诱导的氧化应激，其抗氧化机制与诱导保护性自噬及显著抑制细胞凋亡有关。此外，Eclalbasaponin Ⅰ可活化MAPK 家族信号通路中的p38、ERK 通路，其保护作用能够被p38、ERK抑制剂显著逆转；但对JNK通路影响不大。

综上，辽东楤木可以影响小鼠脑内单胺氧化酶B 活性，而该酶的活性与神经系统退行性疾病密切相关，提示辽东楤木可能具有神经保护作用。辽东楤木发挥神经保护以及神经营养作用的机制可能与其抗氧化作用及调控NGF和BDNF相关。随着对辽东楤木神经保护作用机制的不断阐明，辽东楤木有望为神经系统退行性疾病这一临床难题的解决提供新的方案。

6 抗炎、镇痛作用

辽东楤木总皂苷或其提取物具有良好的抗炎活性。研究发现，辽东楤木的乙醇提取物可抑制巨噬细胞的炎性介质合成，抑制细菌脂多糖对巨噬细胞的激活，并抑制COX-2、iNOS 和NF-κB 的活性，因而可显著减少巨噬细胞炎性细胞因子的合成，从而发挥抗炎作用［72］。且辽东楤木总皂苷可显著减轻醋酸所致内脏疼痛并降低由二甲苯所致实验小鼠耳廓的肿胀程度，显示出较强的抗炎镇痛作用［73］。对其确切的抗炎有效成分研究发现，八种辽东楤木单体皂苷Elatoside A，Elatoside C，Tarasaponin Ⅴ，Congmuyanoside Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅤ可显著降低fMLP诱导的人中性粒细胞超氧化物生成，其中Congmuyanoside Ⅴ、Ⅻ和ⅩⅤ可显著降低花生四烯酸诱导的人中性粒细胞超氧化物生成［74-75］。而上述单体皂苷可能是通过下调中性粒细胞酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，同时抑制p47phox、p67phox、rac 的细胞膜易位，抑制超氧化物生成，进而发挥其抗炎药效［74-76］。另有研究表明，来源于辽东楤木的一种齐墩果酸OA 可抑制细菌脂多糖诱导的raw 264.7 细胞炎性细胞因子合成，其机制与OA 抑制NF-κB 抑制蛋白α 的磷酸化，减少NF-κB 核易位，从而下调COX-2和iNOS的基因表达有关；此外，OA 还抑制MAPK 家族信号通路，降低ERK1/2、p38和JNK 的磷酸化水平，因此具有显著的抗炎效应［77］。

上述研究表明，辽东楤木抗炎作用的研究主要集中在抑制超氧化物的生成以及传统的抗炎通路NF-κB 等抗炎机制。而未来加快对于相对匮乏且迟滞的辽东楤木的抗炎及镇痛作用机制研究，利于进一步促进中药材辽东楤木的产业化应用。

7 结 语

辽东楤木作为我国东北地区一种药食同源的传统中药材，具有抗心血管疾病、抗肿瘤、降血糖、调血脂以及抗炎、镇痛等广泛的药理学作用。对辽东楤木的深入研究有望将其开发成为临床候选药物。目前对辽东楤木药理作用的研究多聚焦于提取物及总皂苷的药理活性研究，而其确切的药效物质基础以及关键的药理作用机制研究仍处于停滞阶段，且多数已发现的药理活性的作用机制尚未完全阐明，阻碍了其进一步开发利用。为了进一步加快辽东楤木的开发利用，未来针对辽东楤木的研究可重点关注以下研究方向。

（1）探究辽东楤木确切药效物质基础。药效物质的深入研究是传统中药材进行现代化研究的基础，因此，优化其有效成分的提取分离方法，尤其是利用现代技术手段如多组学/系统生物学方法充分认识其药效物质基础及药理作用是目前辽东楤木研究的重要内容。

（2）基于整体观的辽东楤木现代药理学研究。整体观是指将药物进入体内后针对不同疾病的最终药效作为考察药物效用的方法，是对药物效用认识的一种新观点，也是克服其药效物质基础研究尚不确切情况下的可行性研究思路。采用新的具有整体观的药理学研究手段是对其进行药理机制研究的关键所在，而采用血清药理学这一实验方法结合组学技术，实现整体性与高通量相结合的研究便是对中药复杂成分进行机制研究的有效手段，是辽东楤木未来重要的研究方向之一。

（3）针对不同疾病采用 “有效成分配伍”使用。有效成分配伍是指将药物发挥效用的不同成分相互配合使用的过程，通过有效成分配伍从而取长补短、多效协同。例如将辽东楤木的抗肿瘤有效成分与辽东楤木护肝有效成分以及镇痛有效成分进行适当配伍，可以实现辽东楤木发挥抗肿瘤药效的同时，缓解因抗肿瘤药物的肝脏损伤作用引起的抗肿瘤药效的下降，此外，合用辽东楤木镇痛有效成分也可缓解肿瘤患者的癌痛，从而达到“一药多效”的协同作用［78］。因此，未来随着对辽东楤木药效物质基础研究的充分，辽东楤木有效成分的配伍将具有剂量、药效毒性以及不同成分之间化学反应的可控，进而实现生产的质量可控，从而为辽东楤木的现代化研究及应用提供新思路。

本文附表见电子版。

志谢 研究得到国家级大学生创新创业训练计划（20221 3021030）支持。感谢陈莹、王昱宸、周洲、许航玮、朱曼莉在稿件审阅修改中提供帮助

Acknowledgements This study was supported by the National Undergraduate Training Program for Innovation and Entrepreneurship (202213021030).We thank CHEN Ying,WANG Yuchen, ZHOU Zhou, XU Hangwei and ZHU Manli for reviewing and revising the manuscript

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

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