系统综述新型口服抗凝药与抗菌药物相互作用

马翠,谢珊珊,林环玉,万瑾瑾,张卫芳

新型口服抗凝药(NOACs)克服了传统口服抗凝药物(OACs)华法林药理作用机制上的缺陷,具有剂量固定、起效迅速、无需常规监测、出血不良反应少等优势,逐渐受到临床的重视。指南指出,房颤患者服用华法林后INR控制不佳时,可考虑换用NOACs[1]。随着NOACs在临床越来越广泛的应用,其与其他药物之间发生药物相互作用(DDIs)的报道及相关研究也逐渐增多并引起了重视[2]。NOACs与会产生DDIs的药物联用有效性和安全性会受到很大影响,故关注其与各类药物的相互作用以调整用药选择或剂量十分必要。目前全球已上市的NOACs有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班,均为P糖蛋白(P-gp)的底物,且其中利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班亦为细胞色素P450(CYP3A4)酶的底物。目前国内仅发现有学者总结了NOACs与抗癫痫药物[3]及抗病毒药物[4]联用的DDIs信息,与其他药物的DDIs及如何联用仍缺少临床经验及理论指导。对于长期服用NOACs的患者,一旦遇到感染或手术,不可避免会与抗菌药物联用。常见的抗菌药物如克拉霉素、红霉素等为P-gp抑制剂,三唑类抗真菌药物同时可抑制P-gp和CYP3A4,而抗结核菌的一线药物利福平则可诱导P-gp和CYP3A4。因此,NOACs与抗菌药物联用时会产生潜在DDIs。本文通过全面检索中外数据库中NOACs与抗菌药物DDIs的相关文献,系统综述NOACs和抗菌药物间的DDIs情况,为临床NOACs的合理应用提供依据。

1 相关文献检索方法

使用PubMed、中国知网、万方等数据库检索自建库至2022年9月7日关于抗菌药物的国内外药动学数据,中文检索词为:“～霉素”“头孢～”“～沙星”“～米星”“～环素”“～康唑”“～莫司”等药物关键词及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”等药物和“CYP 3A4”或“CYP3A4”“P糖蛋白”或“P-gp”。提取抗菌药物对P-gp和CYP3A4酶影响的数据进行综述。进一步使用上述数据库,利用“达比加群”“利伐沙班”“艾多沙班”“阿哌沙班”或“贝曲沙班”和“～霉素”“头孢～”“～沙星”“～米星”“～环素”“～康唑”“～莫司”等药物关键词及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”“抗菌药”“细菌感染”“真菌感染”或“放线菌感染”等关键词,筛选自建库至2022年9月7日相关文献。本文主要纳入临床试验、体外研究、群体药动学分析、病例研究及病例报告,提取抗菌药物对NOACs药动学影响或临床抗凝疗效的相关数据进行综述。若同时存在人体研究及体外研究,优先选择人体研究。

2 检索结果

共检索到文献304篇,剔除重复文献94篇,进一步通过阅读标题和摘要剔除不相关文献107篇,最后通过全文阅读,剔除不符合的文献85篇。最终纳入18篇。纳入文献基本信息见表1。

表1 抗菌药物与NOACs的相互作用

3 讨 论

3.1 利福平 药动学方面,已知利福平是经典的P-gp及非特异性CYP450酶强诱导剂,能快速激活多种CYP450酶(包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6),其中对CYP3A4的诱导作用最强[23]。有学者在健康人群中进行利福平与NOACs的相互作用临床研究,结果发现,联用后利福平可导致NOACs药时曲线下面积(AUC)及峰浓度(Cmax)下降[5,10-11]。但利福平与不同NOACs之间DDIs的机制略有差异。利福平不影响达比加群酯的排泄,但可加快阿哌沙班和艾多沙班的药物清除率,其中对阿哌沙班主要是影响了其非肾排泄途径[10-11]。利福平对NOACs药代动力学影响归纳见表2。药效学方面,有报道发现虽然利福平降低了艾多沙班的暴露量,但联用后可略微增加患者的凝血酶原时间及部分凝血活酶时间(<10%)。原因可能是利福平在降低艾多沙班暴露量的同时增加了其活性代谢物M4、M6的暴露量[11]。艾多沙班经过CYP3A4/5(<10%)代谢为M6,代谢物M4为OATP1B1底物,利福平可诱导CYP3A4/5和P-gp,抑制OATP1B1,故利福平与艾多沙班联用后可增加M4、M6的暴露量。利福平对其他NOACs抗凝参数的影响目前尚不确定。临床安全方面,目前为止,所有参与利福平与NOACs的DDIs临床研究的人群均未发现严重的不良反应及血栓事件,但考虑到纳入人群均为健康人群,因此不能推广到临床实践的患者中。临床实践发现利福平可影响阿哌沙班抗凝疗效,导致血栓事件发生[9]。还需注意的是,利福平口服需1～2周诱导酶活性达到最大,停药后需要约2周诱导作用才会逐渐消失[24]。因此,建议停止利福平后,不能马上启动NOACs治疗,至少应于停药半个月后开始启动抗凝药物治疗。

表2 利福平对NOACs药代动力学影响

3.2 抗真菌药 伊曲康唑与NOACs的DDIs研究目前仅见体外研究,尚无人体水平研究。酮康唑和氟康唑除体外水平外,人体水平上也有研究。已知酮康唑和伊曲康唑是强效的P-gp和CYP3A4抑制剂。体外研究发现,伊曲康唑可通过抑制P-gp和CYP3A4,从而分别抑制达比加群酯和利伐沙班的转运[12-13]。在健康人中,酮康唑可导致利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的AUC和Cmax不同程度地升高,对艾多沙班的M4活性代谢物无影响[14,16-18],作用机制可能与抑制其代谢有关[15]。对多个国家中1 146例房颤患者的群体药动学分析发现酮康唑等P-gp强抑制剂可显著增加艾多沙班AUC和稳态Cmin[18],且稳态Cmin与出血发生率成正相关。在艾多沙班的大型临床研究中(ENGAGEAF-TIMI 48),如有患者联合使用P-gp强抑制,艾多沙班会降低剂量为30 mg每天1次[18]。需注意的是,酮康唑自身也由CYP3A4代谢,长期用药还可抑制自身代谢,增加对相关酶类的抑制作用时长和强度[25]。氟康唑为中效CYP3A4抑制剂。在健康人群中,氟康唑可使利伐沙班内的平均AUC和平均Cmax均增加42%,还可显著降低C型凝集素受体,使真菌感染相关的各类细胞反应显著减少,结果可能增强氟康唑的抗真菌效果[14]。唑类抗真菌药物对NOACs的药代动力学的影响归纳见表3。药效学及临床安全方面,截至目前,所有唑类抗真菌药物与NOACs的DDIs的临床研究的健康人群中无出血相关不良反应发生。临床实践中发现,氟康唑与NOACs联合应用时显著增加了房颤患者大出血风险[6]。鉴于泊沙康唑及伏立康唑对CYP3A4的强抑制作用与上述三唑类抗菌药物类似,推测其与NOACs联用时出血风险也会较大程度地增大,但目前尚无有效的临床数据佐证。

表3 唑类抗真菌药物对NOACs药代动力学影响

3.3 大环内酯类抗菌药物 克拉霉素为P-gp强抑制剂;红霉素为CYP3A4和P-gp中效抑制剂。但二者与NOACs联用后体现出的抑制作用与理论略有偏差。体外研究发现,克拉霉素作为P-gp强抑制剂,与达比加群酯联用时仅体现出微弱的抑制力,这可能是受克拉霉素溶解度限制的影响[12];克拉霉素和红霉素均不会抑制利伐沙班的P-gp外排作用,推测利伐沙班或存在除P-gp以外的外排途径[13]。健康人群的临床研究发现克拉霉素和红霉素仅微弱地升高NOACs的AUC和Cmax,无临床相关性[14,17,19-20,22]。除上述两者外,体外研究模型预测他克莫司、依佛霉素和阿奇霉素等P-gp抑制剂和醋竹桃霉素等CYP3A4抑制剂会与NOACs产生相互作用,通过抑制P-gp,抑制NOACs的外排或相关代谢产物的生成[12-13,15],但尚无相关临床证据。大环内酯类药物对NOACs的药代动力学的影响归纳见表4。药效学及临床安全方面,在所有这两类的DDIs临床研究的健康人群中均无出血相关不良反应发生。临床实践中,加拿大医院收治了1例由于咯血、鼻出血、头痛伴晕厥就诊的65岁老年男性入院,其既往有抗磷脂抗体综合征伴反复性深静脉血栓10年,慢性阻塞性肺疾病、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血和先天性血小板减少性紫癜,此前12年间使用华法林进行了安全的抗凝治疗,此次入院前4个月由于不愿每周监测INR,将华法林换成了利伐沙班20 mg/d抗凝,入院3天前,患者由于喉咙剧痛、咳嗽及呼吸困难自服克拉霉素500 mg,每天2次。在末次服用利伐沙班后33 h,利伐沙班谷浓度为537 μg/L,远高于24 h后的正常水平(8～150 μg/L),抗Xa水平也显著增加[21]。可见克拉霉素与NOACs的相互作用可能随着患者疾病谱的改变而改变,临床实践中对于两药联用还需密切关注相关抗凝参数和患者身体状况,以防发生严重出血相关不良反应。

表4 大环内酯类抗菌药物对NOACs药代动力学影响

4 结 论

通过以上研究发现,临床上抗菌药物会与NOACs产生相互作用,但目前仅有较少报道。大多数能与NOACs产生相互作用的抗菌药物均是通过影响P-gp或CYP3A4增强或抑制NOACs的抗凝作用。其中针对利福平、酮康唑、克拉霉素和红霉素与NOACs之间DDIs的已有体内外研究较为全面,此4种药物对NOACs的DDIs的临床意义已基本清楚,并在说明书中有相应体现。除上述4种抗菌药物外的药物均缺乏相应的临床研究,如他克莫司、依佛霉素、伊曲康唑等,导致其与NOACs相互作用的临床意义尚不明确。目前已有的临床试验大部分是针对健康人群的研究,且样本量较少,缺乏房颤或血栓栓塞性疾病患者的相应研究记录[5,10-11,14]。鉴于临床随访中发现许多在健康受试者研究时并无显著临床相关DDIs的药物却出现在患者中,建议已开展了NOACs的临床研究机构可进一步对DDIs数据进行分析,以便更好地指导临床实际情况。

目前NOACs国内尚缺少相应的监测指标,故建议目前需要使用利福平、伊曲康唑、酮康唑、他克莫司和克拉霉素时,如需抗凝治疗尽量改为经验较丰富的传统OACs华法林。如必须选择NOACs,在抗菌谱可覆盖的范围内,尽量使用目前明确对NOACs无临床意义相互作用的抗菌药物,如红霉素、氟康唑等。但在使用时也要根据患者具体身体情况密切监测其相应指标。临床药师在临床实践中也应对服用NOACs的患者进行充分的用药教育,避免出院后患者购买有相互作用的抗菌药物进行抗感染治疗[26]。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。