姜黄素高热环境下器官保护作用的研究进展

阿文丽 ，张衡頔，胡吉蕾，肖春秀，凡蝶，康超，时皎皎，林宁*

1.中国人民解放军西部战区总医院 营养科，四川 成都 610083

2.中国人民解放军联勤保障部队第941 医院，青海 西宁 810000

3.中国人民解放军西部战区总医院 眼科，四川 成都 610083

我国南方地区经济发达，大多省份是重要的交通枢纽，地理位置优越，但其地形复杂多样，部分地区夏季高温续时间长。随着国家的发展和需要，在从事经济活动或军事活动、灾害救援等情况下需要有大量的人群进入到夏季高热的环境中，高热环境下水、电解质流失严重，机体散热功能下降，可引起一系列热应激产生的损伤性疾病，甚至进一步造成免疫功能异常，从而加剧炎症的发生，还可累及肝脏、肾脏、心脏、肺部和骨骼肌等器官，严重威胁着急性进入和需长期在高热环境中工作的人员的身心健康和工作能力[1-3]。姜黄素是亲脂类多酚化合物，是姜黄中的主要有效成分，具有广泛的药理作用。在19 世纪之前姜黄素被当作香料使用，之后便认识到了姜黄素的药物用途[4-5]。姜黄素的生物活性包括抗氧化、抗炎、免疫调节，并且姜黄素在维护健康方面展现出抗癌、保肝、保护神经、保护心血管、抗糖尿病、抗病毒、抗血小板等特性[6-7]。姜黄素作为一种天然色素，在食品工业中得到了认可，但因其低溶解度、低吸收率、不稳定性等问题，在实际应用中受到了限制，尤其在医疗保健领域[8]。为了提高姜黄素的利用度，目前可通过化学修饰或化学合成形成姜黄素衍生物以及开发新的药物传送系统改变药物代谢动力学来实现[9]。健康人群的试验表明，姜黄素是公认安全的，以6 g/d 的剂量口服4～7 周对人体没有危害；动物实验中静脉注射量低于灌胃剂量的姜黄素也是安全的[10]。更多研究结果提示姜黄素对多种疾病的防治有积极作用[11]。姜黄素在高热环境下对各类器官发挥保护作用，如心血管、肺和气道、骨骼肌、肝脏、肾脏、胃肠道等。因此本文总结了在高热环境下姜黄素对器官的保护作用，为姜黄素防治热应激产生的损伤性疾病提供参考。

1 心血管保护作用

高热可导致心血管疾病风险的增加，体温升高1 ℃可导致心率失常、心脏骤停、心肌梗死、冠心病的发病率增加[11]。有报道称，孕早期处于高热环境，其后代患冠心病的风险增加[12]。Chen 等[13]报道葡萄糖调节蛋白78（GRP78）可促进内质网细胞通路激活，C/EBP 同源蛋白（CHOP）是促进内质网诱导细胞死亡的关键介质，高热环境可激活内质网细胞通路，诱导心肌细胞损伤和凋亡。Chen 等[14]报道小鼠每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素，连续预处理4周后，将小鼠大部分身体置于41 ℃水浴20 min，诱导热应激，并防止其溺水，结果显示，姜黄素处理后的小鼠心率、血压平稳，血清乳酸脱氢酶（LDH）、心肌肌钙蛋白I（cTn-I）和心肌细胞血管紧张素II（Ang II）这些心脏损伤标志物水平均降低，GRP78、CHOP 增高，可抑制细胞凋亡相关分子B 细胞淋巴瘤-2 基因（Bcl-2）mRNA 和蛋白质水平降低，因此姜黄素可通过减轻血管紧张素II 受体的表达和逆转内质网应激通路介导的细胞凋亡从而对心肌损伤发挥保护作用。马娜等[15]报道高热环境可使细胞发生氧化应激产生活性氧（ROS），并与细胞其他成分作用，导致心肌细胞损伤和凋亡。大鼠每天预防性ig 给予200 mg/kg 姜黄素，连续处理7 d 后，置于高热仓内，结果显示在高热环境下姜黄素处理的大鼠血清心肌磷酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）增加，细胞凋亡指数降低，丙二醛（MDA）减少，超氧化物歧化酶（SOD）增高，提示姜黄素可通过抗氧化应激和提高线粒体的稳定性来保护心肌细胞在高热环境下的损伤和凋亡。张立等[16]报道大鼠置于高热舱前7 d 每天ig 给予100 mg/kg 姜黄素处理，结果经姜黄素处理下的大鼠血清CK、CK-MB、LDH 水平降低，细胞凋亡率降低，半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性增加，结果表明姜黄素可通过减少细胞凋亡来发挥对心肌细胞的保护作用。

2 肺和气道保护作用

热应激可使支气管上皮细胞凋亡，造成气道损伤，降低通气功能；同时高热损伤肺脏的屏障功能，造成肺损伤的可能机制是肺泡和血管内皮细胞膜破坏，使促炎症细胞因子分泌增多。高热造成肺损伤的生理病理变化与脓毒血症引起的变化相似，中性粒细胞是介导急性肺损伤的重要细胞，炎症的典型表现是发生水肿。高热环境下，大鼠肺组织在光镜下可见炎性浸润，毛细血管充血、渗出等变化，肺泡灌洗液中蛋白质含量和肺组织干湿比值明显升高。李佳佳等[17]报道将大鼠置于高热环境前，每日ig 给予等渗盐水、不同浓度姜黄素＋5%羧甲基纤维素钠溶液（姜黄素剂量分别为50、100、200 mg/kg），预处理1 周，结果高热环境下，经姜黄素处理的大鼠肺泡灌洗液中的炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、内毒素浓度降低，因此预防性给予姜黄素可抑制内毒素进入血液，减轻TNF-α、IL-1β、IL-6 的表达，其中姜黄素剂量200 mg/kg 的效果最明显。李佳佳等[18]研究发现，200 mg/kg 姜黄素干预可使大鼠中性粒细胞数量减低，抑制活化的中性粒细胞释放炎性物质，并且阻止了肺水肿发生。曹薇等[19]报道指出，肺损伤时的中性粒细胞聚集，炎性因子增加、水肿、上皮组织破坏、蛋白渗出等病理改变与高迁移率族蛋-1（HMGB-1）有关，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在白细胞参与的炎症反应中起介导作用。将大鼠置于高热环境下，7 d 前连续每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素处理，结果姜黄素处理后的大鼠在高热环境下肺组织出血、水肿、炎性浸润等改变均有好转，肺组织HMGB1、ICAM-1mRNA的表达降低，因此姜黄素可通过抑制HMGB1、ICAM-1 而保护肺损伤。Peng 等[20]用热空气吹入大鼠气道2 d 前ig 给予10 mg/kg 姜黄素处理，热处理后连续7 d，每天ig 给予10 mg/kg 姜黄素2 次，结果显示姜黄素可通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2 和激活蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信号通路来实现对高热下对气道的保护作用。

3 骨骼肌保护作用

骨骼肌占身体总量的40%，极易受到高热损伤。Yu 等[21]报道高热导致的骨骼肌损伤和线粒体功能障碍与ROS 过量有关，ROS 增多，导致细胞凋亡。小鼠连续10 d 每天ig 给予100 mg/kg 姜黄素处理，之后暴露于高热舱中持续3 h，结果热暴露的小鼠肌肉纤维中线粒体杂乱呈点状，线粒体膜电位（MMP）显著降低，肌肉纤维中的ROS 水平增加，激活细胞凋亡相关的caspase 3/7，血液中磷酸肌酸激酶水平增加，姜黄素的处理恢复了正常线粒体形态，使MMP、ROS 减少、caspase-3、caspase-7 受抑制、磷酸肌酸激酶降低，提示姜黄素可抑制线粒体破坏，减少体内ROS 生成，从而对高热环境下的骨骼肌产生抗氧化作用。Yu 等[22]在热暴露前5 min将5 μmol/L 姜黄素添加到小鼠C2C12 成肌细胞培养基中，发现姜黄素可增加NADPH 氧化酶的活性，促进ROS 的生成，而生理范围内ROS 的增加可改善线粒体功能和增加线粒体数量，因此姜黄素可保护线粒体形态的变化和功能受损。张东辉等[23]在大鼠置于高热实验舱前，连续7 d 每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素预处理，结果表明在高热的条件下，骨骼肌肌纤维类型由I 型转化为II 型，I 型纤维中线粒体丰富，氧化代谢功能强；II 型纤维中线粒体较少，糖原酵解能力强。过度转换可使骨骼肌线粒体减少，甚至导致横纹肌溶解，经过姜黄素预处理的大鼠可减少红肌转为白肌的数量，抑制骨骼肌线粒体的减少，由此可见姜黄素保护了骨骼肌线粒体的稳定性。

4 肝脏保护作用

高热环境导致热射病的发生，促使肝细胞凋亡和产生炎症反应，严重威胁生命[24]。有文献报道姜黄素通过不同的细胞信号通路对酒精性肝病的预防和治疗发挥积极作用[25]。Wang 等[26]报道每天在小鼠摄入酒精前1 h 给予150 mg/kg 姜黄素，连续处理8 周，结果发现姜黄素可通过减少线粒体通透性转换孔（MPTP）增加MMP 对线粒体产生保护作用，从而减少氧化应激，抑制核因子-κB（NF-κB）通路，减少炎症因子的产生，对酒精性肝炎有一定的治疗意义。夏亮等[9]在大鼠置于高热环境前7 d 每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素预处理，结果发现给予姜黄素预处理后，大鼠体温较未处理组低，血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）降低，肝组织中的MDA、细胞色素C 水平降低，SOD 和过氧化氢酶（CAT）水平升高，肝细胞线粒体未发生肿胀、结构破坏，且线粒体增生明显，表明姜黄素预处理能够减轻肝脏的氧化应激损伤，保护肝细胞内的线粒体，对高热引起的肝损伤有保护作用。

5 肾脏保护作用

在高热下至少每年连续2 个月，每天工作6 h，或每周工作5 d，肾脏疾病和急性肾衰的发病率可达15%[27]，因此研究高热对肾脏的损坏机制并及时给予干预，或可降低这类人群患肾脏疾病的风险。李建瑛等[28]将大鼠置于高热环境中，前7 d 每天ig给予200 mg/kg 姜黄素处理，150 min 达到热射病状态后处死，结果表明姜黄素处理的大鼠在高热环境下肾损伤分子（KIM-1）水平降低，肾组织中可见中性粒细胞减少、肾组织细胞凋亡率降低，提示姜黄素可干预肾小管的损伤和肾组织细胞凋亡，来减轻高热环境对大鼠肾脏的损伤。Zhao 等[29]报道在高热环境下大鼠肾组织中细胞色素C、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、caspase-3 和caspase-9 等细胞凋亡相关蛋白表达增加，电镜下观察到细胞中的线粒体的肿胀和空泡化，每天使用200 mg/kg 姜黄素，干预7 d 后，上述变化均改善，证明姜黄素可通过线粒体凋亡来降低细胞损伤，防止高热下造成肾脏疾病。李建瑛等[30]设置高热环境引起氧化应激导致肾损伤，每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素，连续处理7 d，结果显示大鼠血肌酐和尿素氮水平降低，SOD 和CAT 活性升高，MDA 活性降低，提示姜黄素通过对肾组织产生抗氧化，从而保护大鼠肾脏。肇寅辉等[31]报道高热可导致炎症反应，使NF-κB 进一步激活，加重了细胞内的炎症，每天ig 给予200 mg/kg姜黄素，连续处理7 d，结果大鼠在高热环境下肾组织中IL-1、IL-6、TNF-α、NF-κB 表达水平降低，KIM-1 和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）减少，血清肌酐和尿素氮也下降，提示姜黄素可通过抑制NF-κB 通路在高热环境下对肾脏起保护作用。Zhao 等[32]报道对诱导性一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的影响，发现连续7 d ig 给予姜黄素200 mg/kg，可降低高热环境下iNOS、COX-2 的水平，从而抑制炎症反应。

6 胃肠道保护作用

胃肠道是发生热射病时损伤较大的器官之一，热应激使小肠肠道屏障的完整性和肠道的通透性受损，高热环境可诱导肠道组织发生形态改变和细胞凋亡率增加，导致并发症和死亡率增高[33]。高热可使肠道屏障破坏，使肠道内的细菌进入体循环，细菌产生的内毒素是导致全身炎症发应的主要感染来源，Toll 样受体4（TLR4）/NF-κB 信号通路的激活是脂多糖诱导炎症反应的主要作用机制。董翔等[34]将大鼠置于高热舱前7 d 每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素预处理，150 min 后取大鼠回肠样本进行检测，发现高热环境下大鼠回肠黏膜上皮细胞坏死、大量中性粒细胞浸润、毛细血管充血，肠黏膜病理损伤评分高，CAT、SOD 活力降低，MDA 活力增高，而姜黄素干预后的大鼠上述指标均有好转，提示姜黄素预处理可提高肠黏膜高热环境下的抗氧化能力。夏力等[35]发现进入高热环境前7 d 每天预防性ig 给予200 mg/kg 姜黄素，结果大鼠肠黏膜上皮细胞坏死减少，中性粒细胞大量浸润减少，毛细血管扩张充血好转，TLR 和NF-κB 表达降低，提示姜黄素可通过抑制TLR/NF-κB 信号通路缓解高热对大鼠肠黏膜的病理学损伤。热休克蛋白家族（HSPs）可通过保护细胞造成应激反应来保护肠道黏膜，董翔等[36]发现，高热环境下热休克蛋白70（HSP70）由于处于热应激而表达增多，HMGB1、ICAM-1 蛋白表达显著增加，内毒素和炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6 的水平升高，进入高热环境前7 d 每天给予200 mg/kg 姜黄素的干预，可使HSP70表达进一步增加来保护肠道黏膜，HMGB1、ICAM-1 表达降低，内毒素和炎症因子减低，说明通过调控以上蛋白保护了肠黏膜屏障的完整性，抑制内毒素和细菌的移位，减轻全身炎症反应。内毒素从肠道转移入血是劳力性中暑发生的重要因素之一。核心温度超过发热范围后，可使肠道屏障破坏、功能受损，增强脂多糖诱导的炎症，表现为TNF-α、IL-6、IL-1β 的增加，Szymanski 等[37]让8 名受试者（6名男性、2 名女性）在高热环境下进行2 次时长1 h的跑步机运动，试验组在进行跑步运动前3 d 服用姜黄素500 mg/d，未补充姜黄素人群在运动时其核心温度、心率较补充姜黄素的人群升高快，作为肠道屏障损伤敏感指标的肠型脂肪酸结合蛋白（IFABP）在运动后1 h 血浆中水平也较补充姜黄素人群增加幅度大、白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1RA）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）较补充姜黄素人群增加幅度大、TNF-α 和IL-10 在补充姜黄素后未增加。这证明短期补充姜黄素可改善高热造成的肠道功能和相关炎症反应。

7 其他器官保护作用

赵荣等[38]将大鼠置于高热舱，进舱前7 d 每天ig 给予200 mg/kg 姜黄素，150 min 后取脑组织检测MDA、GSH，结果表明姜黄素预处理的大鼠MDA减少，GSH 增加，提示姜黄素可使脑组织氧化能力减弱，氧化应激减少，对脑组织损伤具有保护作用。姜婧等[10]发现，在干热环境下150 min，大鼠免疫功能受损、炎症相关因子释放，导致感染发生率增加，热暴露7 d 前ig 给予200 mg/kg 姜黄素，可防止对中性粒细胞黏附分子CD11b 的过度刺激，提高CD19 的活性，避免B 细胞过度凋亡，从而对免疫功能起保护作用。许琴等[39]报道大鼠中暑后可发生电解质紊乱，热暴露前7 d 每天ig 给予0.10 mg/mL姜黄素混悬液（溶剂为0.5%羧甲基纤维素钠溶液），可纠正轻、中度中暑时血清中的血钾、血钠值，但对重度中暑无纠正作用，还表现出尿液中钠、钾、氯排出量的增加，说明姜黄素对轻、中度中暑大鼠电解质的紊乱有一定的作用。张东辉等[40-41]发现高热环境下动物发生中暑时一般2～3 h 死亡，热暴露前7 d 每天给予200 mg/kg 姜黄素干预可使高热环境下大鼠体质量下降速率、体温上升速率降低，较同等实验条件下的对照组生存时间更长，并且姜黄素可维持血液中二氧化碳分压、pH 值，保证实验动物血液中能量底物如糖、三酰甘油处于较高水平，且可减缓白细胞上升速度，从而保持大鼠机体内环境的稳定。另有文献报道[42]，小鼠在热暴露前7 d至热暴露后7 d，连续14 d 每天给予80 mg/kg 姜黄素处理，结果姜黄素可通过抗氧化、抗细胞凋亡、刺激雄激素合成来保护热应激对睾丸造成的损害，还可通过抗氧化刺激生长因子和细胞因子分泌从而改善生殖细胞的增加和精子的分化，改善阴囊热应激诱导的小鼠精子减少。

8 结语

姜黄素在高热环境下对心脏、肺、肝脏、肾脏、胃肠以及其他器官都有一定的保护作用，在防治热应激产生的损伤性疾病中应用前景广阔，并且其作用机制也在逐步研究中。尽管大量文献报道了姜黄素的安全性，但有文献报道1 例62 岁的女性患者服用姜黄素10 个月余后出现急性肝损伤，姜黄素联合伊立替康可能会影响伊立替康的药动学参数和临床疗效[43]。姜黄素在多种疾病的预防和治疗中都发挥积极作用，但多以动物和细胞实验为主，人群研究数量较少，特别是极端环境下的研究更少，迫切需要极端环境下的人群研究。在体内研究的机制方面，尽管多条分子通路被证明可能是发挥作用的机制，但姜黄经口摄入后的肠道内的运转机制、人体代谢等情况较复杂，体外实验不能完全模拟吸收情况，仍需对其代谢、吸收、排泄等进一步研究。近年来化学修饰或化学合成形成姜黄素衍生物以及开发新的药物传送系统在姜黄素研究上有了很大程度的提升，有望近年有姜黄素相关药品投入临床使用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突